Эпклюза, 400 мг/100 мг, таб. №28

Фармакодинамические свойства Механизм действия Софосбувир является пангенотипным ингибитором РНК-зависимой РНК полимеразы NS5B вируса гепатита C (ВГС), необходимой для репликации вируса. Софосбувир – это нуклеотидное пролекарство, которое в результате внутриклеточного метаболизма преобразуется в фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК вируса гепатита С с помощью полимеразы NS5B и действует как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором человеческой ДНК и РНК полимераз, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы. Велпатасвир является ингибитором ВГС, который воздействует на неструктурный белок ВГС NS5A, необходимый и для репликации РНК, и для формирования вирионов ВГС. Выборочные исследования резистентности и перекрестной резистентности in vitro показывают, что механизм действия велпатасвира - это воздействие на NS5A. Противовирусная активность В исследованиях c использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (EC 50 ) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a составили 0.04, 0.11, 0.05, 0.05 и 0.04 мкмоль соответственно, а значения EC 50 софосбувира против химерных репликонов генотипа 1b, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b, 5a или 6a, составили 0.014-0.015 мкмоль. Медиана EC 50 софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило: 0.062 мкмоль для генотипа 1a; 0.102 мкмоль для генотипа 1b; 0.029 мкмоль для генотипа 2a и 0.081 мкмоль для генотипа 3a. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3. Значения ЕС 50 велпатасвира против полноразмерных репликонов NS5A генотипов 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 5a и 6a составили от 0.002 до 0.021 мкмоль. Медиана EC 50 велпатасвира против химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A клинических изолятов с генотипами 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 4r, 5a и 6a составили от 0.002 до 0.019 мкмоль. Присутствие 40% сыворотки крови человека не оказывало влияния на активность софосбувира против ВГС, но снизило в 13 раз активность велпатасвира против репликонов генотипа 1а ВГС. Софосбувир в комбинации с велпатасвиром не проявили антагонистического действия в снижении уровня ВГС РНК в клетках репликонов. Резистентность В культуре клеток Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру были выделены в клеточной культуре для многих генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а. Пониженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичным замещением S282T в NS5B у репликонов всех исследуемых генотипов. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах генотипов 1-6 приводил к 2-18-кратному снижению чувствительности к софосбувиру и снижению репликативной активности вируса на 89-99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. В биохимических тестах способность активного трифосфата софосбувира (GS-461203) к ингибированию рекомбинантной полимеразы NS5B генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, с экспрессированием замены S282T, снизилась по сравнению с возможностью ингибирования рекомбинантной полимеразы NS5B дикого типа, в соответствии с 8.5-24-кратным повышением 50% ингибирующей концентрации (IC 50 ). Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к велпатасвиру были выделены в клеточной культуре in vitro для многих генотипов, включая 1a, 1b, 2a, 3а, 4а, 5а и 6а. Замены в позициях 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93 были связаны с резистентностью NS5A. Варианты, связанные с резистентностью, отобранные в 2 или более генотипах, имели замены F28S, L311/V и Y93H. Направленный мутагенез известных вариантов, связанных с резистентностью NS5A, показал, что заменами, указывающими на более, чем стократное сокращение чувствительности к велпатасвиру, являются M28G, A92K и Y93H/N/R/W в генотипе 1a, A92K в генотипе 1b, C92T и Y93H/N в генотипе 2b, Y93H в генотипе 3, а также L31V и P32A/L/Q/R в генотипе 6. Отдельные замены, исследованные в генотипах 2a, 4a или 5a, не указывали на >100-кратное сокращение чувствительности к велпатасвиру. Комбинации этих вариантов часто указывали на более выраженное снижение чувствительности к велпатасвиру, чем отдельные варианты, ассоциированные с резистентностью. В клинических исследованиях Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом В объединенном анализе пациентов без цирроза и с компенсированным циррозом, получавшими препарат Эпклюза ® в течение 12 недель в ходе трех исследований Фазы 3, 12 пациентов (2 с генотипом 1 и 10 с генотипом 3) были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни у одного из пациентов с ВГС генотипов 2, 4, 5 или 6 не развилась вирусологическая неудача. В обоих случаях вирусологической неудачи при генотипе 1 ВГС были выявлены варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью: один с заменой Y93N, другой с L311/V и Y93H. У обоих пациентов исходно варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью, не выявлялись. Варианты, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, у этих 2 пациентов на момент вирусологической неудачи выявлены не были. Из 10 пациентов с генотипом 3 и вирусологической неудачей, Y93H выявили у всех 10 пациентов на момент неудачи, у 4 пациентов Y93H также обнаруживался исходно. Варианты, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, на момент неудачи не были выявлены ни у одного из 10 пациентов. Пациенты с декомпенсированным циррозом В ходе одного из исследований Фазы 3 у пациентов с декомпенсированным циррозом, получавшим препарат Эпклюза ® + рибавирин (РБВ) в течение 12 недель, 3 пациента (1 с генотипом 1 и 2 с генотипом 3) были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни у одного из пациентов с генотипом 2 или 4 ВГС при лечении препаратом Эпклюза ® + рибавирин в течение 12 недель не развилась вирусологическая неудача. Из трех пациентов 2 пациента с генотипом 3 имели вариант Y93H, связанный с резистентностью NS5A, возникший на момент неудачи, и у другого пациента был Y93H исходно и на момент вирусологической неудачи, а также на момент неудачи были выявлены на низком уровне (<5%) варианты N142T и E237G, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B. Анализ фармакокинетики у этого пациента указывал на отсутствие приверженности к лечению. В данном исследовании у 2 пациентов, получавших лечение препаратом Эпклюза ® в течение 12 или 24 недель без РБВ, наряду с L159F развился вариант NS5B S282T на низком уровне (<5%). Влияние исходных уровней вариантов вируса гепатита С, ассоциированных с резистентностью, на результат лечения Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом Были проведены анализы для изучения взаимосвязи между существующими исходными вариантами NS5А, ассоциированными с резистентностью, и исходом лечения у пациентов без цирроза или с компенсированным циррозом в трех Фазах 3 клинических исследований (ASTRAL-1, ASTRAL-2 и ASTRAL-3). Из 1035 пациентов, получавших лечение велпатасвиром/софосбувиром в трех клинических исследованиях Фазы 3, 1023 пациента были включены в анализ вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью; 7 пациентов были исключены из исследования, т.к. они не достигли устойчивого вирусологического ответа (УВО12), а также не имели вирусологическую неудачу и 5 пациентов дополнительно были исключены поскольку не удалось секвенирование гена NS5А. В объединенном анализе Фазы 3 исследований, у 380 из 1023 пациентов (37%) исходно имелись варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью. У пациентов, инфицированных ВГС генотипов 2, 4 и 6, варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью, встречались чаще (70%, 63% и 52% соответственно), чем у пациентов с генотипом 1 (23%), генотипом 3 (16%) и генотипом 5 (18%) ВГС. Присутствующие исходно варианты, ассоциированные с резистентностью, не оказывали существенного воздействия на частоту достижения УВО12 у пациентов с генотипом 1, 2, 4, 5 и 6 ВГС, как показано в Таблице 1. Пациенты, инфицированные ВГС генотипа 3, исходно с вариантом Y93H в NS5A, ассоциированным с резистентностью, реже достигали УВО12 в сравнении с пациентами без Y93H после лечения препаратом Эпклюза в течение 12 недель, в соответствии с данными Таблицы 2 . В исследовании ASTRAL-3 варианты У93Н, ассоциированные с резистентностью, определялись в начале исследования у 9% пациентов, получавших Эпклюза ® в течение 12 недель. Таблица 1. УВО12 у пациентов с вариантами NS5A, ассоциированными с резистентностью, или без них, по генотипу ВГС в начале исследования (исследования ASTRAL-1, ASTRAL-2 и ASTRAL-3) Эпклюза ® в течение 12 недель Генотип 1 Генотип 3 Генотипы 2, 4, 5 или 6 Всего С любыми вариантами NS5А, ассоциированными с резистентностью, в начале исследования 97% (73/75) 88% (38/43) 100% (262/262) 98% (373/380) Без вариантов NS5А, ассоциированных с резистентностью, в начале исследования 100% (251/251) 97% (225/231) 100% (161/161) 99% (637/643) Таблица 2. УВО12 у пациентов с или без У93Н в начале исследования, пороговое значение 1% (Популяция анализа резистентности) ASTRAL-3 Эпклюза в течение 12 недель Все участники (n=274) С циррозом (n=80) Без цирроза (n=197) Общий 95% ДИ 95.3 % (263/274) От 92.9 % до 98.0% 91.3% (73/80) От 82.8% до 96.4% 97.9% (190/194) От 92.8% до 98.6% УВО у пациентов с У93Н 95% ДИ 84.0% (21/25) От 63.9% до 95.5% 50.0% (2/4) От 6.8% до 93.2% 90.5% (19/21) От 69.6% до 98.8% УВО у пациентов без У93Н 95% ДИ 96.4% (242/249) От 94.3% до 98.9% 93.4% (71/76) От 85.3% до 97.8% 98.8% (171/173) От 95.9% до 99.9% Варианты NS5В NI S282T, ассоциированные с резистентностью, не определялись в исходных последовательностях NS5В у каких-либо пациентов в фазе 3 исследований. УВО12 был достигнут у 77 пациентов, которые имели исходно варианты NS5В NI, ассоциированные с резистентностью, включающие N142T, L159F, E/N237G, С/М289L/1, L320F/I/V, V321А/I и S282G+V321I. Пациенты с декомпенсированным циррозом (класс В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт) Были проведены анализы для изучения взаимосвязи между существующими исходно вариантами NS5A, ассоциированными с резистентностью, и исходом лечения у пациентов с декомпенсированным циррозом в одном клиническом исследовании Фазы 3 (ASTRAL-4). Из 87 пациентов, получавших препарат Эпклюза ® + рибавирин, 85 пациентов были включены в анализ вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью; 2 пациента были исключены из анализа, т.к. они как не достигли УВО12, так и не имели вирусологической неудачи. Среди пациентов, которые получали препарат Эпклюза ® + рибавирин в течение 12 недель, 29% (25/85) пациентов имели в начале исследования варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью: 29% (19/66), 75% (3/4), 15% (2/13) и 50% (1/2) пациентов с генотипами 1, 2, 3 и 4 ВГС соответственно. Достижение УВО12 у пациентов исходно с или без вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью, получавших препарат Эпклюза ® + рибавирин в течение 12 недель, представлено в Таблице 3. Таблица 3. Достижение УВО12 у пациентов исходно с или без вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью, по генотипу ВГС (исследование ASTRAL-4) Эпклюза ® + рибавирин в течение 12 недель Генотип 1 Генотип 3 Генотипы 2 или 4 Всего Исходно с любыми вариантами NS5A, ассоциированными с резистентностью 100% (19/19) 50% (1/2) 100% (4/4) 96% (24/25) Исходно без вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью 98% (46/47) 91% (10/11) 100% (2/2) 98% (58/60) Единственный пациент с генотипом 3, который имел исходно варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью, и не достиг УВО12, имел замену Y93H в NS5A; фармакокинетические данные этого пациента свидетельствуют об отсутствии приверженности к терапии. Три пациента в группе Эпклюза ® + рибавирин в течение 12 недель имели исходно варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью (N142T и L159F), и все три пациента достигли УВО12. Дети Наличие вариантов NS5A и NS5B, ассоциированных с резистентностью, не оказывало влияния на исход лечения. Все пациенты, имевшие исходно варианты, ассоциированные с резистентностью к NS5A (n=23) или нуклеозидному ингибитору NS5B (n=5), достигли УВО через 12 недель лечения препаратом Эпклюза ® . Перекрестная резистентность Данные in vitro предполагают, что большинство вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью, которая указывает на устойчивость к ледипасвиру и даклатасвиру, оставались чувствительными к велпатасвиру. Велпатасвир был полностью активен при замене S282T в NS5B, ассоциированной с резистентностью к софосбувиру, в то время как все велпатасвир-резистентные замены в NS5A были полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и велпатасвир были в полной степени активны против замен, связанных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с разными механизмами действия, например, ненуклеозидным ингибиторам NS5B и ингибиторам протеазы NS3. Эффективность препарата Эпклюза ® не оценивалась у пациентов с предшествующей неудачей лечения другими схемами, включающими ингибитор NS5A. Клиническая эффективность и безопасность Взрослые Эффективность препарата Эпклюза ® оценивалась в трех исследованиях Фазы 3 у пациентов с ХГС генотипов 1-6 с или без компенсированного цирроза, в одном исследовании Фазы 3 у пациентов с ХГС генотипов 1-6 с декомпенсированным циррозом, в одном исследовании Фазы 3 у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1 с ВГС генотипов 1-6 и в одном исследовании Фазы 2 у пациентов с ХГС и терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа, как показано в Таблице 4. Таблица 4: Проведенные исследования препарата Эпклюза ® у пациентов с ХГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6 Исследование Популяция Группы исследования (Количество пациентов, получивших лечение) ASTRAL-1 Генотипы 1, 2, 4, 5 и 6 Пациенты, ранее получавшие* или не получавшие терапию ХГС, без цирроза печени или с компенсированным циррозом Эпклюза ® 12 недель (624) Плацебо 12 недель (116) ASTRAL-2 Генотип 2 Пациенты, ранее получавшие* или не получавшие терапию ХГС, без цирроза печени или с компенсированным циррозом Эпклюза ® 12 недель (134) Софосбувир + Рибавирин 12 недель (132) ASTRAL-3 Генотип 3 Пациенты, ранее получавшие* или не получавшие терапию ХГС, без цирроза печени или с компенсированным циррозом Эпклюза ® 12 недель (277) Софосбувир + Рибавирин 24 недели (275) ASTRAL-4 Генотипы 1, 2, 3, 4, 5 и 6 Пациенты, ранее получавшие* или не получавшие терапию ХГС, с циррозом печени класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт Эпклюза ® 12 недель (90) Эпклюза ® + Рибавирин 12 недель (87) Эпклюза ® 24 недели (90) ASTRAL-5 Генотипы 1, 2, 3, 4, 5 и 6 Пациенты, ранее получавшие* или не получавшие терапию ХГС, без цирроза печени или с компенсированным циррозом, с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1 Эпклюза ® 12 недель (106) GS-US-342-4062 Пациенты, ранее получавшие* или не получавшие терапию ХГС, без цирроза печени или с циррозом, с терминальной стадией почечной недостаточностью, когда необходимо проведение диализа Эпклюза ® 12 недель (59) * Пациенты, ранее получавшие терапию (включая пациентов с неудачей терапии пэгинтерфероном альфа + рибавирином с или без ингибитора протеазы ВГС). Доза рибавирина рассчитывалась по массе тела (1000 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥75 кг) и назначалась в 2 раздельных приема. Рибавирин принимали в комбинации с софосбувиром в исследованиях ASTRAL-2 и ASTRAL-3 или в комбинации с препаратом Эпклюза ® в исследовании ASTRAL-4. Коррекция дозы рибавирина производилась согласно инструкции по применению рибавирина. Уровни РНК ВГС в сыворотке крови измеряли в ходе клинических исследований с помощью теста для определения наличия вируса гепатита С - COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV test (версия 2.0) с нижним пределом количественного определения (НПКО) в 15 МЕ/мл. Устойчивый вирусологический ответ (УВО12), под которым понимали концентрацию РНК ВГС менее НПКО через 12 недель после прекращения лечения, был первичной конечной точкой для определения показателя эффективности лечения ВГС-инфекции. Клинические исследования пациентов без цирроза и пациентов с компенсированным циррозом Взрослые пациенты с ХГС генотипов 1, 2, 4, 5 и 6 – ASTRAL-1 (исследование 1138) Исследование ASTRAL-1 было рандомизированным, двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, в котором оценивали лечение препаратом Эпклюза ® в течение 12 недель по сравнению с применением плацебо в течение 12 недель у пациентов с ХГС генотипов 1, 2, 4, 5 или 6. Пациенты с ХГС генотипов 1, 2, 4 или 6 были рандомизированы в группу лечения препаратом Эпклюза ® в течение 12 недель или группу плацебо в течение 12 недель в соотношении 5:1. Пациенты с ХГС генотипа 5 были включены в группу применения препарата Эпклюза ® . При рандомизации пациенты были стратифицированы по генотипу ВГС (1, 2, 4, 6 и неопределенный) и по наличию или отсутствию цирроза. Демографические и исходные характеристики между группами применения препарата Эпклюза ® и плацебо были сбалансированы. Из 740 пациентов, получивших лечение, медианный возраст составил 56 лет (диапазон: от 18 до 82 лет); 60% пациентов составляли мужчины; 79% принадлежали к европеоидной расе, 9% - к негроидной расе; 21% имели исходный индекс массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м 2 ; доли пациентов с ХГС генотипов 1, 2, 4, 5 или 6 составляли 53%, 17%, 19%, 5% и 7% соответственно; 69% имели не-СС генотип аллели IL28B (СТ или ТТ); 74% имели исходный уровень РНК ВГС не менее 800 000 МЕ/мл; 19% имели компенсированный цирроз и 32% ранее получали терапию ХГС. Таблица 5 демонстрирует УВО12 в исследовании ASTRAL-1 по генотипу ВГС. Никто из участников в группе плацебо не достиг УВО12. Таблица 5. Достижение УВО12 в исследовании ASTRAL-1 по генотипу ВГС Эпклюза ® в течение 12 недель (n=624 ) Всего (все генотипы) (n=624) Генотип 1 Генотип 2 (n=104) Генотип 4 (n=116) Генотип 5 (n=35) Генотип 6 (n=41) Генотип 1a (n=210) Генотип 1b (n=118) Всего (n=328 ) УВО12 99% (618/624) 98% (206/210) 99% (117/118) 98% (323/328) 100% (104/104) 100% (116/116) 97% (34/35) 100% (41/41) Исходы у пациентов, не достигших УВО12 Вирусологическая неудача при лечении 0/624 0/210 0/118 0/328 0/104 0/116 0/35 0/41 Рецидив a <1% (2/623) <1% (1/209) 1% (1/118) 1% (2/327) 0/104 0/116 0/35 0/41 Другое b 1% (4/624) 1% (3/210) 0/118 1% (3/328) 0/104 0/116 3% (1/35) 0/41 a Знаменателем при оценке частоты рецидива является количество пациентов с РНК ВГС <НПКО на момент последней оценки во время лечения. b Категория Другое включает пациентов, которые не достигли УВО12 и которые не отвечают критериям вирусологической неудачи. Взрослые пациенты с ХГС генотипа 2 - ASTRAL-2 (исследование 1139) Исследование ASTRAL-2 было открытым рандомизированным исследованием, в котором оценивали лечение препаратом Эпклюза ® в течение 12 недель по сравнению с применением препаратов Софосбувир + Рибавирин в течение 12 недель у пациентов с ХГС генотипа 2. Пациенты были рандомизированы в группу лечения препаратом Эпклюза ® в течение 12 недель или группу Софосбувир + Рибавирин в течение 12 недель в соотношении 1:1. Рандомизацию стратифицировали по наличию или отсутствию цирроза и по предшествующему опыту терапии (ранее не получали или получали лечение). Демографические и исходные характеристики в двух группах лечения были сбалансированы. Из 266 пациентов, получивших лечение, медианный возраст составил 58 лет (диапазон: от 23 до 81 лет); 59% пациентов составляли мужчины; 88% принадлежали к европеоидной расе, 7% - к негроидной расе; 33% имели исходный ИМТ ≥30 кг/м 2 ; 62% имели не-СС генотип аллели IL28B (СТ или ТТ); 80% имели исходный уровень РНК ВГС не менее 800 000 МЕ/мл; 14% имели компенсированный цирроз и 15% ранее получали терапию ХГС. Таблица 6 демонстрирует УВО12 в исследовании ASTRAL-2. Таблица 6. Достижение УВО12 в исследовании ASTRAL-2 (ВГС генотипа 2) Эпклюза ® 12 недель (n=134) Софосбувир + Рибавирин 12 недель (n=132) УВО12 99% (133/134) 94% (124/132) Исходы у пациентов, не достигших УВО12 Вирусологическая неудача при лечении 0/134 0/132 Рецидив a 0/133 5% (6/132) Другое b 1% (1/134) 2% (2/132) a Знаменателем при оценке частоты рецидива является количество пациентов с РНК ВГС <НПКО на момент последней оценки во время лечения. b Категория Другое включает пациентов, которые не достигли УВО12 и которые не отвечают критериям вирусологической неудачи. Лечение препаратом Эпклюза ® в течение 12 недель продемонстрировало статистическое превосходство (р=0.018) над терапией препаратами Софосбувир + Рибавирин в течение 12 недель (разница в лечении составляет +5.2%; 95% ДИ: от +0.2% до +10.3%). Взрослые пациенты с ХГС генотипа 3 - ASTRAL-3 (исследование 1140) Исследование ASTRAL-3 было открытым рандомизированным исследованием, в котором оценивали лечение препаратом Эпклюза ® в течение 12 недель по сравнению с применением препаратов Софосбувир + Рибавирин в течение 24 недель у пациентов с ХГС генотипа 3. Пациенты были рандомизированы в группу лечения препаратом Эпклюза ® в течение 12 недель и группу Софосбувир + Рибавирин в течение 24 недель в соотношении 1:1. Рандомизацию стратифицировали по наличию или отсутствию цирроза и по предшествующему опыту терапии (ранее не получали или получали лечение). Демографические и исходные характеристики в 2 группах лечения были сбалансированы. Из 552 пациентов, получивших лечение, медианный возраст составил 52 года (диапазон: от 19 до 76 лет); 62% пациентов составляли мужчины; 89% принадлежали к европеоидной расе, 9% были азиатами, 1% принадлежали к негроидной расе; 20% имели исходный ИМТ ≥30 кг/м 2 ; 61% имели не-СС генотип аллели IL28B (СТ или ТТ); 70% имели исходный уровень РНК ВГС не менее 800 000 МЕ/мл; 30% имели компенсированный цирроз и 26% ранее получали терапию ХГС. Таблица 7 демонстрирует УВО12 в исследовании ASTRAL-3. Таблица 7. Достижение УВО12 в исследовании ASTRAL-3 (ВГС генотипа 3) Эпклюза ® 12 недель (n=277) Софосбувир + Рибавирин 24 недели (n=275) УВО12 95% (264/277) 80% (221/275) Исходы у пациентов, не достигших УВО12 Вирусологическая неудача при лечении 0/277 <1% (1/275) Рецидив a 4% (11/276) 14% (38/272) Другое b 1% (2/277) 5% (15/275) a Знаменателем при оценке частоты рецидива является количество пациентов с РНК ВГС <НПКО на момент последней оценки во время лечения. b Категория Другое включает пациентов, которые не достигли УВО12 и которые не отвечают критериям вирусологической неудачи. Лечение препаратом Эпклюза ® в течение 12 недель продемонстрировало статистическое превосходство (р<0.001) над терапией препаратами Софосбувир + Рибавирин в течение 24 недель (разница в лечении составляет +14.8%; 95% ДИ: от +9.6% до +20.0%). Достижение УВО12 для отобранных подгрупп пациентов представлены в Таблице 8. Таблица 8. Достижение УВО12 для отобранных подгрупп в исследовании ASTRAL-3 (ВГС генотипа 3) Эпклюза ® 12 недель Софосбувир + Рибавирин 24 недели a УВО12 Пациенты, ранее не получавшие лечение (n=206) Пациенты, ранее получавшие лечение (n=71) Пациенты, ранее не получавшие лечение (n=201) Пациенты, ранее получавшие лечение (n=69) Пациенты без цирроза 98% (160/163) 91% (31/34) 90% (141/156) 71% (22/31) Пациенты с циррозом 93% (40/43) 89% (33/37) 73% (33/45) 58% (22/38) a Пять пациентов в группе лечения Софосбувир + Рибавирин в течение 24 недель, у которых отсутствовала информация о наличии цирроза, были исключены из анализа для этой подгруппы. Клинические исследования пациентов с декомпенсированным циррозом - ASTRAL-4 (исследование 1137) Исследование ASTRAL-4 было открытым рандомизированным исследованием у пациентов инфекцией ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6 и циррозом печени класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт. Пациенты были рандомизированы в группу лечения препаратом Эпклюза ® в течение 12 недель, группу лечения препаратом Эпклюза ® + рибавирин в течение 12 недель или группу лечения препаратом Эпклюза ® в течение 24 недель в соотношении 1:1:1. Рандомизация была стратифицирована по генотипу ВГС (1, 2, 3, 4, 5, 6 и неопределенный). Демографические и исходные характеристики в группах лечения были сбалансированы. Из 267 пациентов, получивших лечение, медианный возраст составил 59 лет (диапазон: от 40 до 73 лет); 70% пациентов составляли мужчины; 90% принадлежали к европеоидной расе, 6% - к негроидной расе; 42% имели исходный ИМТ ≥30 кг/м 2 . Доли пациентов с генотипами ВГС 1, 2, 3, 4 или 6 составляли 78%, 4%, 15%, 3% и <1% (1 пациент) соответственно. Ни один пациент с генотипом 5 ВГС не был включен в исследование. 76% пациентов имели не-СС генотип аллели IL28B (СТ или ТТ); 56% имели исходный уровень РНК ВГС не менее 800 000 МЕ/мл, 55% ранее получали терапию ХГС; 90% и 95% пациентов имели цирроз класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт и ≤15 баллов по шкале MELD (модель для оценки терминальной стадии заболевания печени) на исходном уровне соответственно. Таблица 9 демонстрирует УВО12 в исследовании ASTRAL-4 по генотипу ВГС. Таблица 9. Достижение УВО12 в исследовании ASTRAL-4 по генотипу ВГС Эпклюза ® 12 недель (n=90) Эпклюза ® + рибавирин 12 недель (n=87) Эпклюза ® 24 недели (n=90) УВО12 (всего) 83% (75/90) 94% (82/87) 86% (77/90) Генотип 1 88% (60/68) 96% (65/68) 92% (65/71) Генотип 1a 88% (44/50) 94% (51/54) 93% (51/55) Генотип 1b 89% (16/18) 100% (14/14) 88% (14/16) Генотип 3 50% (7/14) 85% (11/13) 50% (6/12) Генотипы 2, 4 и 6 100% (8/8) a 100% (6/6) b 86% (6/7) c a n=4 для генотипа 2 и n=4 для генотипа 4. b n=4 для генотипа 2 и n=2 для генотипа 4. c n=4 для генотипа 2, n=2 для генотипа 4 и n=1 для генотипа 6. Таблица 10 демонстрирует вирусологические исходы у пациентов с инфекцией ВГС генотипов 1 или 3 в исследовании ASTRAL-4. Ни у одного из пациентов с инфекцией ВГС генотипов 2, 4 или 6 не отмечалась вирусологическая неудача. Таблица 10. Вирусологические исходы у пациентов с ХГС генотипов 1 и 3 в исследовании ASTRAL-4 Эпклюза ® 12 недель Эпклюза ® + рибавирин 12 недель Эпклюза ® 24 недели Вирусологическая неудача (рецидив или неудача при лечении) Генотип 1 a 7% (5/68) 1% (1/68) 4% (3/71) Генотип 1a 6% (3/50) 2% (1/54) 4% (2/55) Генотип 1b 11% (2/18) 0% (0/14) 6% (1/16) Генотип 3 43% (6/14) 15% (2 b /13) 42% (5 c /12) Другие d 5% (4/82) 2% (2/81) 5% (4/83) a Ни у кого из пациентов с генотипом 1 ВГС не отмечалась вирусологическая неудача на фоне терапии. b Один пациент имел вирусологическую неудачу на фоне терапии; фармакокинетические данные этого пациента свидетельствовали об отсутствии приверженности к терапии. c У одного пациента отмечалась вирусологическая неудача на фоне терапии. d Категория Другие включает пациентов, которые не достигли УВО12 и которые не отвечают критериям вирусологической неудачи. Изменения параметров по классификации Чайлд-Пью-Туркотт у пациентов, достигших УВО12, в исследовании ASTRAL-4 (все 3 схемы лечения) показаны в Таблице 11. Таблица 11. Изменения параметров по классификации Чайлд-Пью-Туркотт от исходного уровня до значений через 12 и 24 недели после терапии у пациентов, достигших УВО12, в исследовании ASTRAL-4 Альбумин Билирубин МНО Асцит Энцефалопатия Неделя 12 после лечения (N=236), % (n/N) Уменьшение по шкале (Улучшение) 34.5% (79/229) 17.9% (41/229) 2.2% (5/229) 7.9% (18/229) 5.2% (12/229) Отсутствие изменений 60.3% (138/229) 76.4% (175/229) 96.5% (221/229) 89.1% (204/229) 91.3% (209/229) Увеличение по шкале (Ухудшение) 5.2% (12/229) 5.7% (13/229) 1.3% (3/229) 3.1% (7/229) 3.5% (8/229) Оценка не проводилась 7 7 7 7 7 Неделя 24 после лечения (N=236), % (n/N) Уменьшение по шкале (Улучшение) 39.4% (84/213) 16.4% (35/213) 2.3 % ( 5/ 2 13) 15.0% (32/213) 9.4% (20/213) Отсутствие изменений 54.0% (115/213) 80.8% (172/213) 94.8% ( 202/213) 81.2% (173/213) 88.3% (188/213) Увеличение по шкале (Ухудшение) 6.6% (14/213) 2.8% (6/213) 2.8% (6/213) 3.8% (8/213) 2.3% (5/213) Оценка не проводилась 23 23 23 23 23 Примечание: Исходно частота асцитов была следующей: 20% - нет, 77% - легкой/средней степени, 3% - тяжелой степени. Исходно частота энцефалопатий была следующей: 38% - нет, 62% - 1-2 степени. Клинические исследования пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1 - ASTRAL-5 (исследование 1202) Исследование ASTRAL-5 оценивало лечение препаратом Эпклюза ® в течение 12 недель у пациентов с инфекцией ВГС генотипов 1, 2, 3 или 4, ко-инфицированных ВИЧ-1 (генотипы 5 и 6 ВГС также допускались, но ни один пациент с этими генотипами не был включен). Пациенты принимали постоянную антиретровирусную терапию ВИЧ-1, которая включала эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или абакавир/ламивудин, принимаемые с ритонавиром, усиленным ингибитором протеазы (атазанавир, дарунавир или лопинавир), рилпивирином, ралтегравиром или эмтрицитабином/тенофовира дизопроксила фумаратом/элвитегравиром/кобицистатом. Из 106 пациентов, получивших лечение, медианный возраст составил 57 лет (диапазон: от 25 до 72 лет); 86% пациентов составляли мужчины; 51% принадлежали к европеоидной расе, 45% - к негроидной расе; 22% имели исходный ИМТ ≥30 кг/м 2 ; 19 пациентов (18%) имели компенсированный цирроз и 29% ранее получали лечение ХГС. Общее среднее количество CD4+ составило 598 клеток/мкл (диапазон: 183-1513 клеток/мкл). Таблица 12 демонстрирует УВО12 в исследовании ASTRAL-5 по генотипу ВГС. Таблица 12. Достижение УВО12 в исследовании ASTRAL-5 по генотипу ВГС Эпклюза ® в течение 12 недель (n=106) Всего (все генотипы) (n=106 ) Генотип 1 Генотип 2(n=11) Генотип 3 (n=12) Генотип 4 (n=5) Генотип 1a (n=66) Генотип 1b (n=12) Всего (n=78 ) УВО12 95% (101/106) 95% (63/66) 92% (11/12) 95% (74/78) 100% (11/11) 92% (11/12) 100% (5/5) Исходы у пациентов, не достигших УВО12 Вирусологическая неудача при лечении 0/106 0/66 0/12 0/78 0/11 0/12 0/5 Рецидив a 2% (2/103) 3% (2/65) 0/11 3% (2/76) 0/11 0/11 0/5 Другое b 3% (3/106) 2% (1/66) 8% (1/12) 3% (2/78) 0/11 8% (1/12) 0/5 a Знаменателем при оценке частоты рецидива является количество пациентов с РНК ВГС <НПКО на момент последней оценки во время лечения. b Категория Другое включает пациентов, которые не достигли УВО12 и которые не отвечают критериям вирусологической неудачи. УВО12 был достигнут у 19 из 19 пациентов с циррозом. Ни у кого из пациентов не отмечалось активизации ВИЧ-1-инфекции в период исследования, количество CD4+ клеток было стабильным во время лечения. Клинические исследования пациентов с почечной недостаточностью - исследование 4062 Исследование 4062 было открытым клиническим исследованием, в котором оценивали лечение препаратом Эпклюза ® в течение 12 недель у 59 пациентов с инфекцией ВГС и терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа. Доли пациентов с генотипами ВГС 1, 2, 3, 4, 6 или неопределенным составляли 42%, 12%, 27%, 7%, 3% и 9% соответственно. Исходно 29% пациентов имели цирроз, 22% ранее получали терапию, 32% перенесли трансплантацию почки, 92% находились на гемодиализе и 8% на перитонеальном диализе; средняя продолжительность диализа составляла 7.3 года (диапазон: от 0 до 40 лет). Среднее значение УВО составило 95% (56/59); из трех пациентов, которые не достигли УВО12, один пациент завершил терапию препаратом Эпклюза ® , и у него возник рецидив, двое пациентов не соответствовали критериям вирусологической неудачи. Дети Эффективность применения комбинации велпатасвир/софосбувир в течение 12 недель у детей в возрасте от 6 лет и старше, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4 или 6, оценивалась в открытом клиническом исследовании Фазы 2, включавшем 173 пациента с ХГС. Пациенты в возрасте от 12 до <18 лет Эффективность применения комбинации велпатасвир/софосбувир в течение 12 недель у детей в возрасте от 12 лет и <18 лет, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4 или 6, оценивалась в открытом клиническом исследовании Фазы 2, включавшем 102 пациента с ХГС. В общей сложности 80 пациентов (78%) ранее не получали противовирусную терапию, а 22 пациента (22%) имели опыт лечения. Средний возраст составлял 15 лет (от 12 до 17 лет); 51% пациентов были женского пола; 73% были европеоидной расы, 9% - афроамериканцы, 11% - азиатского происхождения; 14% были испаноговорящие/латиноамериканского происхождения; средний ИМТ составлял 22.7 кг/м 2 (в диапазоне от 12.9 до 48.9 кг/м 2 ); средняя масса тела составляла 61 кг (в диапазоне от 22 до 147 кг); 58% исходно имели уровень РНК ВГС, превышающий или равный 800 000 МЕ/мл; соотношение пациентов с генотипами 1, 2, 3, 4 или 6 ВГС составляло 74%, 6%, 12%, 2% и 6% соответственно; ни один пациент не имел установленный цирроз печени. Большинство пациентов (89%) были инфицированы путем вертикальной передачи. Общая частота УВО составила 95% (97/102): 93% (71/76) у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1 и 100% у пациентов с ХГС генотипа 2 (6/6), генотипа 3 (12/12), генотипа 4 (2/2) и генотипа 6 (6/6). У одного пациента, который раньше прекратил лечение, развился рецидив; другие четыре пациента, которые не достигли УВО12, не соответствовали критериям вирусологической неудачи (например, потеря из-под наб

Абсорбция Фармакокинетические свойства софосбувира, основного циркулирующего неактивного метаболита софосбувира (GS-331007) и велпатасвира оценивались у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хроническим гепатитом C. После приема препарата Эпклюза ® внутрь софосбувир быстро всасывается, и средняя C max в плазме крови наблюдается через 1 ч после приема дозы. Средние C max неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови наблюдаются через 3 ч после приема дозы. Средние C max велпатасвира наблюдаются через 3 ч после приема дозы. По результатам популяционных фармакокинетических исследований у пациентов, инфицированных ВГС, в равновесном состоянии значения AUC 0-24 софосбувира (n=982), неактивного метаболита (GS-331007) (n=1428) и велпатасвира (n=1425) составили 1260, 13970 и 2970 нг×ч/мл соответственно. Значения C max софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) и велпатасвира в равновесном состоянии составили 566, 868 и 259 нг/мл соответственно. AUC 0-24 и C max софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) совпадали у здоровых взрослых и у пациентов с инфекцией ВГС. Относительно здоровых субъектов (n=331) показатели AUC 0-24 и C max велпатасвира были, соответственно, на 37% и 41% ниже у пациентов, инфицированных ВГС. Влияние приема пищи В зависимости от приема пищи прием однократной дозы препарата Эпклюза ® с умеренно жирной пищей (~600 ккал, 30% жира) или с пищей повышенной жирности (~800 ккал, 50% жира) приводил к 34% и 21% повышению AUC 0-inf велпатасвира соответственно, а также к 31% и 5% повышению C max соответственно, по сравнению с приемом препарата натощак. Пища с умеренным или высоким содержанием жира повышала значение AUC 0-inf софосбувира на 60% и 78% соответственно, однако не оказывала существенного влияния на значение C max софосбувира. Пища с умеренным или высоким содержанием жира не изменяла значение AUC 0-inf неактивного метаболита (GS-331007), но приводила к снижению C max на 25% и 37% соответственно. Процент отклика в исследовании Фазы 3 был одинаковым для пациентов, инфицированных ВГС, принимавших препарат Эпклюза ® вместе с приемом пищи или в другое время. Препарат Эпклюза ® может приниматься независимо от приема пищи. Распределение Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови составляет 61-65%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание неактивного метаболита (GS-331007) с белками плазмы крови человека было минимальным. После однократного приема дозы 400 мг [ 14 C]-софосбувира у здоровых добровольцев, коэффициент соотношения [ 14 C]-радиоактивности крови и плазмы составил приблизительно 0.7. Степень связывания велпатасвира с белками плазмы крови человека составляет >99.5%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 0.09 мкг/мл до 1.8 мкг/мл. После однократного приема дозы 100 мг [ 14 C]-велпатасвира у здоровых добровольцев коэффициент соотношения [ 14 C]-радиоактивности крови и плазмы был в диапазоне от 0.52 до 0.67. Биотрансформация Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз эфира карбоновой кислоты, который катализируется катепсином А человека или карбоксилэстеразой 1, и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного метаболита (GS-331007), который не поддается эффективному рефосфорилированию, не обладает действием против ВГС in vitro. Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются субстратами или ингибиторами UGT1A1 или энзимов CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После приема однократной дозы 400 мг [ 14 C]-софосбувира внутрь, доля неактивного метаболита (GS-331007) составляет приблизительно >90% от общей системной экспозиции. Велпатасвир является субстратом энзимов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным оборотом. При приеме однократной дозы в 100 мг [ 14 C]-велпатасвира, большая часть (>98%) радиоактивности в плазме крови приходилось на исходную субстанцию препарата. Моногидроксилированный и дезметилированный велпатасвир - метаболиты, идентифицированные в плазме крови человека. Неизменный велпатасвир является основной субстанцией, присутствующей в кале. Элиминация После однократного приема внутрь [ 14 C]-софосбувира в дозе 400 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [ 14 C] составила более 92%, из которой приблизительно 80%, 14% и 2.5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Большую часть дозы софосбувира, выводимой с мочой, составлял неактивный метаболит (GS-331007) (78%) и лишь 3.5% выводилось в неизмененном виде. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007). Средний терминальный Т 1/2 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) после приема препарата Эпклюза ® составил 0.5 и 25 ч соответственно. После однократного приема внутрь [ 14 C]-велпатасвира в дозе 100 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [ 14 C] составила 95%, из которой приблизительно 94 и 0.4% выводилось с калом и мочой соответственно. Неизмененный велпатасвир являлся основной субстанцией, присутствовавшей в кале, из расчета по среднему значению 77% от принятой дозы, с дальнейшим образованием моногидроксилированного велпатасвира (5.9%) и дезметилированного велпатасвира (3.0%). Эти данные указывают на то, что экскреция исходной субстанции препарата с желчью являлась основным путем выведения велпатасвира. Средний терминальный Т 1/2 велпатасвира после приема препарата Эпклюза ® составляет около 15 ч. Линейность/нелинейность Значение AUC велпатасвира повышается приблизительно пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 25 мг до 150 мг. Значение AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз от 200 мг до 1200 мг. Вероятность лекарственного взаимодействия софосбувира/велпатасвира in vitro Софосбувир и велпатасвир являются субстратами транспортеров P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), а неактивный метаболит (GS-331007) – нет. Велпатасвир также является субстратом OATP1B. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством энзимов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Велпатасвир является ингибитором транспортера P-гликопротеина, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3 и его участие во взаимодействии препаратов с этими транспортерами, прежде всего, ограничивается процессом абсорбции. При клинически значимой концентрации в плазме велпатасвир не ингибирует печеночный белок-транспортер солей желчных кислот (BSEP), ко-транспортерный белок натрия таурохолата (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 или переносчики органических катионов (OCT1) и почечных транспортеров OCT2, OAT1, OAT3, белок множественной лекарственной резистентности (MRP2) или белок экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE1), или изоферменты системы цитохрома P450 или уридинглюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1. Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ингибиторами транспортеров P-гликопротеина, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. Неактивный метаболит (GS-331007) не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1. Фармакокинетика у особых групп пациентов Пол и раса. Расовая принадлежность или пол не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира. Пациенты с почечной недостаточностью. Влияние почечной недостаточности различной степени тяжести на экспозицию компонентов препарата Эпклюза ® по сравнению с экспозицией у пациентов с нормальной функцией почек (как описано ниже) суммировано в таблице 13. Таблица 13: Влияние почечной недостаточности различной степени тяжести на экспозицию (AUC) софосбувира, его метаболита GS-331007 и велпатасвира по сравнению с экспозицией у пациентов с нормальной функцией почек Пациенты без ВГС Пациенты, инфицированные ВГС Почечная недостаточность легкой степени тяжести (рСКФ ≥50 и <80 мл/мин/ 1.73 м 2 ) Почечная недостаточность средней степени тяжести (рСКФ ≥30 и <50 мл/мин/ 1.73 м 2 ) Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/ 1.73 м 2 ) Терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/ 1.73 м 2 ) Терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа Прием дозы препарата за 1 ч до проведения диализа Прием дозы препарата через 1 ч после проведения диализа Софосбувир ↑ в 1.6 раз ↑ в 2.1 раз ↑ в 2.7 раз ↑ в 1.3 раз ↑ в 1.6 раз ↑ в ~2 раза ↑ в 1.8 раз GS-331007 ↑ в 1.6 раз ↑ в 1.9 раз ↑ в 5.5 раз ↑ в >10 раз ↑ в >20 раз ↑ в ~7 раз ↑ в 18 раз Велпатасвир - - ↑ в 1.5 раза - - - ↑ в 1.4 раз Фармакокинетика софосбувира изучалась после применения разовой дозы софосбувира 400 мг у взрослых пациентов, не инфицированных ВГС, при почечной недостаточности легкой степени (рСКФ ≥50 и <80 мл/мин/1.73 м 2 ), средней (рСКФ ≥30 и <50 мл/мин/1.73 м 2 ) и тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м 2 ), а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым необходимо проведение гемодиализа. Фармакокинетику софосбувира оценивали в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ >80 мл/мин/1.73 м 2 ). Неактивный метаболит GS-331007 эффективно выводился при гемодиализе с коэффициентом экстракции примерно 53%. После однократного приема 400 мг софосбувира при 4-часовом сеансе гемодиализа выводилось 18% принятой дозы софосбувира. Фармакокинетика софосбувира и GS-331007 у пациентов, инфицированных ВГС, с почечной недостаточностью тяжелой степени, принимавших софосбувир в дозе 200 мг с рибавирином (n=10) или софосбувир в дозе 400 мг с рибавирином (n=10) в течение 24 недель или комбинацию ледипасвир/софосбувир в дозе 90 мг/400 мг в течение 12 недель (n=18) была сопоставима с фармакокинетикой у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, не инфицированных ВГС. Фармакокинетика велпатасвира изучалась после приема разовой дозы велпатасвира 100 мг взрослыми пациентами, не инфицированными ВГС, с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта). Фармакокинетика велпатасвира, софосбувира и GS-331007 изучалась у пациентов, инфицированных ВГС, с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа, принимавших препарат Эпклюза ® в течение 12 недель (n=59), и оценивалась в сравнении с пациентами без почечной недостаточности, принимавшими участие в клинических исследованиях велпатасвира/софосбувира 2/3 Фазы. Пациенты с печеночной недостаточностью. Популяционные анализы фармакокинетики у взрослых пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз печени (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). Популяционные анализы фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию велпатасвира (см. раздел Режим дозирования). Пациенты пожилого возраста. На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, в диапазоне от 18 до 82 лет возраст не оказывает клинически значимого эффекта на экспозицию софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира. Дети. Экспозиция велпатасвира, софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов детского возраста от 6 лет и старше, принимавших препарат велпатасвир/софосбувир в дозе 100 мг + 400 мг или 50 мг + 200 мг внутрь 1 раз/сут, была аналогична экспозиции у взрослых пациентов, принимавших препарат велпатасвир/софосбувир в дозе 100 мг + 400 мг внутрь 1 раз/сут. Фармакокинетика велпатасвира, софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у детей в возрасте младше 6 лет с массой тела менее 17 кг не установлена. Масса тела. На основании популяционных анализов фармакокинетики у взрослых установлено, что масса тела не оказывает клинически существенного влияния на экспозицию софосбувира или велпатасвира.

препарат Эпклюза ® показан для лечения хронического гепатита С (ХГС) у пациентов в возрасте от 6 лет и старше и с массой тела не менее 17 кг (см. разделы Фармакологическое действие, Режим дозирования, Особые указания).

гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата; пациенты, получающие сильные индукторы Р-гликопротеина и/или изоферментов цитохрома Р450 (CYP) (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]) (см. раздел Лекарственное взаимодействие).

Резюме профиля безопасности Профиль безопасности препарата Эпклюза ® был определен на основании объединенных данных клинических исследований Фазы 3 у пациентов с генотипами ВГС 1, 2, 3, 4, 5 или 6. В клинических исследованиях нежелательных реакций на препарат Эпклюза ® выявлено не было. В ходе пострегистрационных исследований сообщалось о случаях тяжелой брадикардии и блокады сердца при применении лекарственных препаратов, содержащих софосбувир, в сочетании с амиодароном. Также после лечения противовирусными препаратами прямого действия наблюдались случаи реактивации ВГВ у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВГВ (см. раздел Особые указания). Табличное резюме нежелательных реакций Оценка нежелательных реакций на фоне приема препарата Эпклюза ® основана на данных по безопасности, полученных из клинических исследований и в рамках пострегистрационного применения. Все нежелательные реакции представлены ниже в таблице 4 и распределены по классам систем органов и частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000). Таблица 17. Нежелательные лекарственные реакции, идентифицированные при применении препарата Эпклюза ® Частота Нежелательная лекарственная реакция Со стороны кожи и подкожных тканей Часто сыпь а Нечасто ангионевротический отек а а Нежелательная реакция, определенная в рамках пострегистрационного применения препарата, содержащего велпатасвир/софосбувир. Описание отдельных нежелательных реакций Нарушения сердечного ритма Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, AV-блокады или синоатриальной блокады) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном и/или другими препаратами, которые снижают ЧСС (см. разделы Особые указания и Лекарственное взаимодействие). Нарушения со стороны кожи Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона. Пациенты с декомпенсированным циррозом Профиль безопасности препарата Эпклюза ® оценивался в ходе одного открытого исследования, в котором пациенты с циррозом печени класса В по классификации Чайлд- Пью-Туркотт принимали препарат Эпклюза ® в течение 12 недель (n=90), Эпклюза ® + рибавирин в течение 12 недель (n=87) или Эпклюза ® в течение 24 недель (n=90). Наблюдавшиеся нежелательные явления соответствовали ожидаемым клиническим последствиям декомпенсированного заболевания печени или известному профилю токсичности рибавирина для пациентов, принимающих препарат Эпклюза ® в сочетании с рибавирином. Среди 87 пациентов, получавших лечение с применением препарата Эпклюза ® + рибавирин в течение 12 недель, снижение гемоглобина до значения менее 10 г/дл и 8.5 г/дл во время лечения было отмечено у 23% и 7% пациентов соответственно. Рибавирин был отменен у 15% пациентов, принимавших препарат Эпклюза ® + рибавирин в течение 12 недель, вследствие нежелательных явлений. Пациенты с почечной недостаточностью Безопасность препарата Эпклюза ® оценивалась в 12-недельном неконтролируемом клиническом исследовании, включавшем 59 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа. В этих условиях экспозиция метаболита софосбувира GS-331007 увеличивалась в 20 раз, превышая уровни, при которых в доклинических исследованиях наблюдались нежелательные реакции. По результатам оценки этих ограниченных клинических данных по безопасности профиль нежелательных явлений и летальных исходов на фоне приема препарата практически не отличался от ожидаемого профиля у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Дети Наблюдаемые нежелательные реакции соответствовали тем, которые наблюдались в клинических исследованиях препарата Эпклюза ® с участием взрослых. Оценка безопасности применения препарата Эпклюза ® у детей в возрасте от 6 лет и старше основывается на данных, полученных в открытом клиническом исследовании Фазы 2 (исследование 1143), в котором принимало участие 175 пациентов, принимавших велпатасвир/софосбувир в течение 12 недель.

Поскольку препарат Эпклюза ® содержит велпатасвир и софосбувир, при его приеме возможны любые случаи взаимодействия, обусловленные указанными активными веществами по отдельности. Возможное влияние препарата Эпклюза ® на другие лекарственные средства Велпатасвир является ингибитором переносчика P-гликопротеина и BCRP, транспортных полипептидов органических анионов OATP1B1 и OATP1B3. Одновременное применение препарата Эпклюза ® с лекарственными препаратами, представляющими собой субстраты указанных транспортеров, может повысить экспозицию этих лекарственных препаратов. См. таблицу 5, в которой приведены примеры взаимодействий с чувствительными субстратами P-гликопротеина (дигоксином), BCRP (розувастатином) и OATP (правастатином). Возможное влияние других лекарственных средств на препарат Эпклюза ® Велпатасвир и софосбувир являются субстратами переносчика P-гликопротеина и BCRP. Велпатасвир также является субстратом транспортера препаратов OATP1B. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами P-гликопротеина или сильными индукторами CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]), способны снизить концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта велпатасвира/софосбувира. Применение таких лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза ® противопоказано (см. раздел Противопоказания). Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами P-гликопротеина и/или изоферментов CYP (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин), могут вызывать снижение концентрации велпатасвира или софосбувира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического эффекта препарата Эпклюза ® . Совместное применение препарата Эпклюза ® с такими лекарственными препаратами не рекомендуется (см. раздел Особые указания). Совместное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими P-гликопротеин или BCRP может повысить концентрации велпатасвира или софосбувира в плазме крови. Лекарственные препараты, ингибирующие OATP, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут повысить концентрацию велпатасвира в плазме крови. Клинически значимые взаимодействия лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза ® , опосредованные ингибиторами P-гликопротеина, BCRP, OATР или CYP450, не ожидаются. Препарат Эпклюза ® можно применять совместно с ингибиторами P-гликопротеина, BCRP, OATP и изоферментами CYP. Пациенты, получающие антагонисты витамина К Поскольку при совместном применении с препаратом Эпклюза ® может изменяться функция печени, рекомендуется тщательный мониторинг значений МНО. Влияние противовирусных препаратов прямого действия на препараты, метаболизирующиеся в печени Изменения функции печени при приеме противовирусных препаратов прямого действия могут оказывать влияние на фармакокинетику препаратов, метаболизирующихся в печени (например, иммуносупрессивных препаратов, таких как ингибиторы кальциневрина), в отношении выведения ВГС из организма. Взаимодействие препарата Эпклюза ® и других лекарственных средств В таблице 18 представлен список установленных или потенциально клинически значимых случаев взаимодействия лекарственных средств (коэффициент 90% доверительного интервала (ДИ) геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов был без изменений - ↔, повысился - ↑, понизился - ↓, в сравнении с установленными граничными значениями). Описанные случаи взаимодействия лекарственных средств основаны на исследованиях, проведенных с применением комбинации велпатасвир/софосбувир или велпатасвира и софосбувира, как отдельных действующих веществ, или же существуют предпосылки для случаев взаимодействия лекарственных средств, обусловленных применением комбинации велпатасвир/софосбувир. В таблицу включены не все препараты. Таблица 18. Взаимодействие между препаратом Эпклюза ® и другими лекарственными препаратами Лекарственный препарат (терапевтическая группа)/ Возможный механизм взаимодействия Влияние на концентрации лекарственного средства. Среднее отношение (90% ДИ) a,b Рекомендации по совместному применению с препаратом Эпклюза ® Активный компонент C max AUC C min Средства, снижающие кислотность Растворимость велпатасвира уменьшается с увеличением рН. Лекарственные средства, способные увеличивать рН желудка, могут снизить концентрацию велпатасвира Антациды Например, Алюминия или Магния гидроксид; Кальция карбонат (Повышение pH желудка) Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↔ Софосбувир ↓ Велпатасвир Рекомендуется сделать перерыв в 4 ч между приемом антацида и препарата Эпклюза ® Антагонисты гистаминовых H 2 -рецепторов Фамотидин (40 мг однократно) / Велпатасвир/софосбувир (100 мг/400 мг однократно) c Фамотидин одновременно с препаратом Эпклюза ® d Циметидин e Низатидин e Ранитидин e (Повышение pH желудка) Софосбувир ↔ ↔ Антагонисты H 2 -рецепторов могут применяться одновременно или с временными интервалами с препаратом Эпклюза ® в дозе, которая не превышает дозы, сопоставимые с фамотидином 40 мг, 2 раза/сут Велпатасвир ↓ 0.80 (0.70, 0.91) ↓ 0.81 (0.71, 0.91) Фамотидин (40 мг однократно) / Велпатасвир/софосбувир (100 мг/400 мг однократно) c Фамотидин за 12 ч до препарата Эпклюза ® d (Повышение pH желудка) Софосбувир ↓ 0.77 (0.68, 0.87) ↓ 0.80 (0.73, 0.88) Велпатасвир ↔ ↔ Ингибиторы протонной помпы Омепразол (20 мг 1 раз/сут) / Велпатасвир/софосбувир (100 мг/400 мг однократно, на голодный желудок) с Омепразол одновременно с препаратом Эпклюза ® d Лансопразол e Рабепразол e Пантопразол e Эзомепразол e (Повышение pH желудка) Софосбувир ↓ 0.66 (0.55, 0.78) ↓ 0.71 (0.60, 0.83) Не рекомендуется принимать совместно с ингибиторами протонной помпы. В том случае, когда рассматривается совместный прием, препарат Эпклюза ® необходимо принимать с едой, за 4 ч до ингибитора протонной помпы в максимальных дозах, сопоставимых с 20 мг омепразола Велпатасвир ↓ 0.63 (0.50, 0.78) ↓ 0.64 (0.52, 0.79) Омепразол (20 мг 1 раз/сут) / Велпатасвир/софосбувир (100 мг/400 мг однократно после еды) с Омепразол через 4 ч после приема препарата Эпклюза ® d (Повышение pH желудка) Софосбувир ↓ 0.79 (0.68, 0.92) ↔ Велпатасвир ↓ 0.67 (0.58, 0.78) ↓ 0.74 (0.63, 0.86) Противоаритмические средства Амиодарон Неизвестен эффект на концентрации амиодарона, велпатасвира и софосбувира Совместное применение амиодарона с софосбувир-содержащими режимами может приводить к развитию серьезной симптоматической брадикардии. Использовать только в случае отсутствия альтернативы. Рекомендуется тщательный мониторинг, если данный препарат применяется одновременно с препаратом Эпклюза ® (см. разделы Побочное действие и Особые указания) Дигоксин Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир Одновременное применение препарата Эпклюза ® с дигоксином может привести к повышению концентрации дигоксина. При совместном применении дигоксина с препаратом Эпклюза ® следует соблюдать осторожность, рекомендуется регулярный контроль терапевтической концентрации дигоксина Дигоксин (0.25 мг однократно) f / Велпатасвир (100 мг однократно) (Ингибирование P-гликопротеина) Эффект, оказываемый на экспозицию велпатасвира не изучался Ожидается: ↔ Велпатасвир Наблюдается: Дигоксин ↑ 1.9 (1.7, 2.1) ↑ 1.3 (1.1, 1.6) Антикоагулянты Дабигатрана этексилат (Ингибирование P-гликопротеина) Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↑ Дабигатран ↔ Софосбувир ↔ Велпатасвир При совместном применении дабигатрана этексилата с препаратом Эпклюза ® рекомендуется проводить клинический мониторинг с целью обнаружения признаков кровотечения и анемии. Анализ на свертываемость крови помогает выявить пациентов с повышенным риском кровотечения в связи с усилением воздействия дабигатрана Антагонисты витамина К Взаимодействие не исследовалось При использовании совместно со всеми антагонистами витамина К требуется тщательный мониторинг МНО. Это связано с изменением функции печени во время лечения с применением препарата Эпклюза ® Противосудорожные препараты Фенитоин Фенобарбитал (Индукция P-гликопротеина и изоферментов системы цитохрома) Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир Препарат Эпклюза ® противопоказан одновременно с фенобарбиталом и фенитоином (см. раздел Противопоказания) Карбамазепин (Индукция Р-гликопротеина и изоферментов системы цитохрома) Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Велпатасвир Препарат Эпклюза ® противопоказан одновременно с карбамазепином (см. раздел Противопоказания) Наблюдается: Софосбувир ↓ 0.52 (0.43, 0.62) ↓ 0.52 (0.46, 0.59) Окскарбазепин (Индукция P-гликопротеина и изоферментов системы цитохрома) Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир Ожидается, что совместное применение препарата Эпклюза ® с окскарбазепином может понижать концентрацию софосбувира и велпатасвира, что приведет к снижению терапевтического эффекта препарата Эпклюза ® . Одновременный прием не рекомендуется (см. раздел Особые указания) Противогрибковые средства Кетоконазол Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир Корректировка дозы препарата Эпклюза ® или кетоконазола не требуется Кетоконазол (200 мг 2 раза/сут) / Велпатасвир (100 мг однократно) d (Ингибирование P-гликопротеина и изоферментов системы цитохрома) Итраконазол e Вориконазол e Позаконазол e Изавуконазол e Эффект на экспозицию кетоконазола не исследовался. Ожидается: ↔ Кетоконазол Наблюдается: Велпатасвир ↑ 1.3 (1.0, 1.6) ↑ 1.7 (1.4, 2.2) Антимикобактериальные средства Рифампицин (600 мг 1 раз/сут) / Софосбувир (400 мг однократно) d (Индукция P-гликопротеина и изоферментов системы цитохрома) Эффект, оказываемый на экспозицию рифампицина не изучался. Ожидается: ↔ Рифампицин Совместное применение препарата Эпклюза ® с рифампицином противопоказано (см. раздел Противопоказания) Наблюдается: Софосбувир ↓ 0.23 (0.19, 0.29) ↓ 0.28 (0.24, 0.32) Рифампицин (600 мг 1 раз/сут) / Велпатасвир (100 мг однократно) (Индукция P-гликопротеина и ферментов системы цитохрома) Эффект, оказываемый на экспозицию рифампицина не изучался. Ожидается: ↔ Рифампицин Наблюдается: Велпатасвир ↓ 0.29 (0.23, 0.37) ↓ 0.18 (0.15, 0.22) Рифабутин (Индукция P-гликопротеина и изоферментов системы цитохрома) Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Велпатасвир Совместное применение препарата Эпклюза ® с рифабутином противопоказано (см. раздел Противопоказания) Наблюдается: Софосбувир ↓ 0.64 (0.53, 0.77) ↓ 0.76 (0.63, 0.91) Рифапентин (Индукция P-гликопротеина и ферментов системы цитохрома) Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир Ожидается, что совместное применение препарата Эпклюза ® с рифапентином может снижать концентрацию софосбувира и велпатасвира, что приведет к снижению терапевтического эффекта препарата Эпклюза ® . Одновременный прием не рекомендуется (см. раздел Особые указания) Противовирусные препараты для лечения ВИЧ: ингибиторы обратной транскриптазы Тенофовира дизопроксила фумарат Препарат Эпклюза ® продемонстрировал повышение экспозиции тенофовира (ингибирование P-гликопротеина). Повышение экспозиции тенофовира (AUC и C max ) составило около 40-80% во время совместного применения препарата Эпклюза ® и тенофовира дизопроксила фумарата/эмтрицитабина в различных схемах лечения ВИЧ. Пациенты, получающие одновременно тенофовира дизопроксила фумарат и препарат Эпклюза ® , должны подвергаться мониторингу на выявление нежелательных реакций, связанных с тенофовира дизопроксила фумаратом. См. инструкцию по медицинскому применению препаратов, содержащих тенофовира дизопроксила фумарат, для получения рекомендаций по мониторингу функции почек (см. раздел Особые указания) Эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг/200 мг/300 мг 1 раз/сут) / Велпатасвир/софосбувир (100 мг/400 мг 1 раз/сут) c,d Эфавиренз ↔ ↔ ↔ Совместное применение препарата Эпклюза ® с препаратами эфавиренз/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат ожидаемо снижает концентрацию велпатасвира. Совместное применение препарата Эпклюза ® в схемах, содержащих эфавиренз, не рекомендуется (см. раздел Особые указания) Софосбувир ↑ 1.4 (1.1, 1.7) ↔ Велпатасвир ↓ 0.53 (0.43, 0.64) ↓ 0.47 (0.39, 0.57) ↓ 0.43 (0.36, 0.52) Эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/25 мг/300 мг 1 раз/сут) / Велпатасвир/софосбувир (100 мг/400 мг 1 раз/сут) c,d Рилпивирин ↔ ↔ ↔ Корректировка дозы препарата Эпклюза ® или эмтрицитабина/ рилпивирина/тенофовира дизопроксила фумарата не требуется Софосбувир ↔ ↔ Велпатасвир ↔ ↔ ↔ Противовирусные препараты для лечения ВИЧ: ингибиторы протеазы ВИЧ Атазанавир, усиленный ритонавиром (300 мг/100 мг 1 раз/сут) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг 1 раз/сут) / Велпатасвир/софосбувир (100 мг/400 мг 1 раз/сут) c,d Атазанавир ↔ ↔ ↑ 1.4 (1.2, 1.6) Корректировка дозы препарата Эпклюза ® , атазанавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарата не требуется Ритонавир ↔ ↑ 1.3 (1.5, 1.4) Софосбувир ↔ ↔ Велпатасвир ↑ 1.6 (1.4, 1.7) ↑ 2.4 (2.2, 2.6) ↑ 4.0 (3.6, 4.5) Дарунавир, усиленный ритонавиром (800 мг/100 мг 1 раз/сут) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг 1 раз/сут) / Велпатасвир/софосбувир (100 мг/400 мг 1 раз/сут) c,d Дарунавир ↔ ↔ ↔ Корректировка дозы препарата Эпклюза ® , дарунавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата не требуется Ритонавир ↔ ↔ ↔ Софосбувир ↓ 0.62 (0.54, 0.71) ↓ 0.72 (0.66, 0.80) Велпатасвир ↓ 0.76 (0.65, 0.89) ↔ ↔ Лопинавир, усиленный ритонавиром (4×200 мг/50 мг 1 раз/сут) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг 1 раз/сут) / Велпатасвир/софосбувир (100 мг/400 мг 1 раз/сут) c, d Лопинавир ↔ ↔ ↔ Корректировка дозы препарата Эпклюза ® , лопинавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата не требуется Ритонавир ↔ ↔ ↔ Софосбувир ↓ 0.59 (0.49, 0.71) ↓ 0.7 (0.6, 0.8) Велпатасвир ↓ 0.70 (0.59, 0.83) ↔ ↑ 1.6 (1.4, 1.9) Противовирусные препараты для лечения ВИЧ: ингибиторы интегразы Ралтегравир (400 мг 2 раза/сут) g + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг 1 раз/сут) / Велпатасвир/софосбувир (100 мг/400 мг 1 раз/сут) c,d Ралтегравир ↔ ↔ ↓ 0.79 (0.42, 1.5) Корректировка дозы препарата Эпклюза ® , ралтегравира или эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата не требуется Софосбувир ↔ ↔ Велпатасвир ↔ ↔ ↔ Элвитегравир/ кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира алафенамида фумарат (150 мг/150 мг/200 мг/10 мг 1 раз/сут) / Велпатасвир/софосбувир (100 мг/400 мг 1 раз/сут) c,d Элвитегравир ↔ ↔ ↔ Корректировка дозы препарата Эпклюза ® или элвитегравира/ кобицистата/эмтрицитабина/ тенофовира алафенамида фумарата не требуется Кобицистат ↔ ↔ ↑ 2.0 (1.7, 2.5) Тенофовира алафенамид ↔ ↔ Софосбувир ↔ ↑ 1.4 (1.2, 1.5) Велпатасвир ↑ 1.3 (1.2, 1.5) ↑ 1.5 (1.4, 1.7) ↑ 1.6 (1.4, 1.8) Элвитегравир/ кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (150 мг/150 мг/200 мг/300 мг 1 раз/сут) / Велпатасвир/софосбувир (100 мг/400 мг 1 раз/сут) c, d Элвитегравир ↔ ↔ ↔ Корректировка дозы препарата Эпклюза ® или элвитегравира/ кобицистата/эмтрицитабина/ тенофовира дизопроксила фумарата не требуется Кобицистат ↔ ↔ ↑ 1.7 (1.5, 1.9) Софосбувир ↔ ↔ Велпатасвир ↔ ↔ ↑ 1.4 (1.2, 1.5) Долутегравир (50 мг 1 раз/сут) / Велпатасвир/софосбувир (100 мг/400 мг 1 раз/сут) Долутегравир ↔ ↔ ↔ Корректировка дозы препарата Эпклюза ® или долутегравира не требуется Софосбувир ↔ ↔ Велпатасвир ↔ ↔ ↔ Лекарственные препараты растительного происхождения Зверобой продырявленный (Индукция P-гликопротеина и изоферментов системы цитохрома) Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир Совместное применение препарата Эпклюза ® со зверобоем продырявленным противопоказано (см. раздел Противопоказания) Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы Аторвастатин (40 мг однократно) / Велпатасвир/софосбувир (100 мг/400 мг 1 раз/сут) d Наблюдается: Аторвастатин ↑ 1.7 (1.5, 1.9) ↑ 1.5 (1.5, 1.6) Корректировка дозы препарата Эпклюза ® или аторвастатина не требуется Розувастатин Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир Совместное применение препарата Эпклюза ® и розувастатина может увеличить концентрацию розувастатина, и таким образом, увеличить риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Розувастатин в дозе, не превышающей 10 мг, можно применять с препаратом Эпклюза ® Розувастатин (10 мг однократно) / Велпатасвир (100 мг 1 раз/сут) d (Ингибирование OATP1B и BCRP) Наблюдается : Розувастатин ↑ 2.6 (2.3, 2.9) ↑ 2.7 (2.5, 2.9) Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира, не изучался Ожидается: ↔ Велпатасвир Правастатин Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир Корректировка дозы препарата Эпклюза ® или правастатина не требуется Правастатин (40 мг однократно) / Велпатасвир (100 мг 1 раз/сут) d (Ингибирование OATP1B) Наблюдается: Правастатин ↑ 1.3 (1.1, 1.5) ↑ 1.4 (1.2, 1.5) Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира, не изучался Ожидается: ↔ Велпатасвир Другие статины Ожидается: ↑ Статины Взаимодействия с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы не могут быть исключены. При совместном применении с препаратом Эпклюза ® следует рассматривать уменьшение дозы статинов, также следует проводить тщательный мониторинг нежелательных реакций, связанных с приемом статинов Наркотические анальгетики Метадон (поддерживающая терапия метадоном [30-130 мг/сут]) / Софосбувир (400 мг 1 раз/сут) d R-метадон ↔ ↔ ↔ Корректировка дозы препарата Эпклюза ® или метадона не требуется S-метадон ↔ ↔ ↔ Софосбувир ↔ ↑ 1.3 (1.0, 1.7) Метадон Изучалось только взаимодействие с софосбувиром Ожидается: ↔ Велпатасвир Иммунодепрессанты Циклоспорин (600 мг однократно) / Софосбувир (400 мг однократно) f Циклоспорин ↔ ↔ Корректировка дозы препарата Эпклюза ® или циклоспорина на момент начала совместного применения не требуется. В процессе лечения может потребоваться корректировка дозы циклоспорина и тщательный мониторинг Софосбувир ↑ 2.5 (1.9, 3.5) ↑ 4.5 (3.3, 6.3) Циклоспорин (600 мг однократно) f / Велпатасвир (100 мг однократно) d Циклоспорин ↔ ↓ 0.88 (0.78, 1.0) Велпатасвир ↑ 1.6 (1.2, 2.0) ↑ 2.0 (1.5, 2.7) Такролимус (5 мг однократно) f / Софосбувир (400 мг однократно) d Такролимус ↓ 0.73 (0.59, 0.90) ↑ 1.1 (0.84, 1.4) Корректировка дозы препарата Эпклюза ® или такролимуса на момент начала совместного применения не требуется. В процессе лечения может потребоваться корректировка дозы такролимуса и тщательный мониторинг Софосбувир ↓ 0.97 (0.65, 1.4) ↑ 1.1 (0.81, 1.6) Такролимус Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира, не изучался. Ожидается: ↔ Велпатасвир Пероральные контрацептивы Норгестимат/этинилэстрадиол (норгестимат 0.180 мг/0.215 мг/0.25 мг/этинилэстрадиол 0.025 мг) / Софосбувир (400 мг 1 раз/сут) d Норэлгестромин ↔ ↔ ↔ Корректировка дозы пероральных контрацептивов не требуется. Норгестрел ↔ ↑ 1.2 (0.98, 1.5) ↑ 1.2 (1.0, 1.5) Этинилэстрадиол ↔ ↔ ↔ Норгестимат/этинилэстрадиол (норгестимат 0.180 мг/0.215 мг/0.25 мг/этинилэстрадиол 0.025 мг) / Велпатасвир (100 мг 1 раз/сут) d Норэлгестромин ↔ ↔ ↔ Норгестрел ↔ ↔ ↔ Этинилэстрадиол ↑ 1.4 (1.2, 1.7) ↔ ↓ 0.83 (0.65, 1.1) a Среднее соотношение (90% ДИ) фармакокинетики совместно вводимого препарата с исследуемым лекарственным препаратом в отдельности или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1.00. b Все исследования межлекарственного взаимодействия проводились с участием здоровых добровольцев. c Принимаемый в составе препарата Эпклюза ® . d Отсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 70-143%. e Эти препараты относятся к классу, в котором представляется возможным предвидеть подобные случаи взаимодействия. f Пределы биоэквивалентности/эквивалентности составляют 80-125%. g Отсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 50-200%.

Лечение препаратом Эпклюза ® должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита С. Принимают внутрь, независимо от приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не рекомендуется разжевывать или разламывать из-за горького вкуса. Взрослые Рекомендуемая доза препарата Эпклюза ® для взрослых - 1 таблетка 100 мг + 400 мг 1 раз/сут независимо от приема пищи (см. раздел Фармакокинетика). Таблица 14. Рекомендуемая продолжительность лечения у взрослых, независимо от генотипа ВГС Популяция взрослых пациентов а Продолжительность лечения Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом Эпклюза ® в течение 12 недель Добавление рибавирина можно рассмотреть для пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3, с компенсированным циррозом (см. раздел Фармакологическое действие) Пациенты с декомпенсированным циррозом Эпклюза ® + рибавирин в течение 12 недель а Включает пациентов, ко-инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и пациентов с рецидивом ВГС-инфекции после трансплантации печени (см. раздел Особые указания). При использовании рибавирина в комбинации с препаратом Эпклюза ® см. инструкцию по медицинскому применению рибавирина для дополнительной информации. Рекомендуется принимать рибавирин с едой, разделяя дозу препарата на 2 приема в день. Таблица 15. Рекомендации по изменению дозы рибавирина для совместного приема с препаратом Эпклюза ® у взрослых пациентов с декомпенсированным циррозом печени Взрослый пациент Доза рибавирина Цирроз класса B по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (ЧПТ) до трансплантации 1000 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг/сут для пациентов с массой тела ≥75 кг Цирроз класса C по классификации ЧПТ у пациентов до трансплантации Начальная доза составляет 600 мг, но может быть увеличена до 1000 мг/1200 мг(1000 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг/сут для пациентов с массой тела ≥75 кг) в случае хорошей переносимости. Если начальная доза не является хорошо переносимой, то следует уменьшить дозу в соответствии с клиническими показаниями на основании концентрации гемоглобина Цирроз класса В или C по классификации ЧПТ у пациентов после трансплантации В том случае, если рибавирин применяется для взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3 с компенсированным циррозом (до или после трансплантации), рекомендуемая доза рибавирина составляет 1000/1200 мг (1000 мг для взрослых пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг для взрослых пациентов с массой тела ≥75 кг). Для изменения дозы рибавирина необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата, содержащего рибавирин. Прием препарата в случае возникновения рвоты Пациентам следует знать о том, что в случае рвоты в течение 3 ч с момента приема препарата следует принять дополнительную дозу препарата Эпклюза ® . Если рвота возникла более чем через 3 ч после приема препарата, дополнительную дозу препарата Эпклюза ® принимать не нужно (см. раздел Фармакологическое действие). Пропуск приема препарата Если опоздание в приеме препарата Эпклюза ® составило менее 18 ч, пациенту следует принять очередную дозу как можно скорее, а затем продолжить обычный прием препарата. Если опоздание в приеме препарата Эпклюза ® составило более 18 ч, пациенту следует подождать и прием следующей таблетки осуществить в обычное время. Пациенту не следует принимать двойную дозу препарата Эпклюза ® . Особые группы пациентов Коррекция дозы препарата Эпклюза ® для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел Фармакологическое действие). Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы препарата Эпклюза ® не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м 2 ) или с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа, данные по безопасности ограничены. Препарат Эпклюза ® можно назначать данным группам пациентов (коррекция дозы при этом не требуется) в тех случаях, когда другие возможные варианты терапии не доступны (см. разделы Фармакодинамические свойства, Фармакокинетика, Побочное действие и Особые указания). Коррекция дозы препарата Эпклюза ® не требуется у пациентов с легкими, средними и тяжелыми нарушениями функции печени (класс A, B или C по классификации Чайлд-Пью-Туркотт) (см. раздел Фармакологическое действие). Безопасность и эффективность препарата Эпклюза ® оценивалась у пациентов с циррозом печени класса B по классификации Чайлд-Пью-Туркотт, но не у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (см. разделы Фармакологическое действие, Побочное действие и Особые указания). Взрослые пациенты, с предшествующей неудачей лечения режимом, включающим NS5A Можно рассмотреть схему терапии Эпклюза ® + рибавирин в течение 24 недель (см. раздел Особые указания). Дети Рекомендуемая доза препарата Эпклюза ® для детей в возрасте от 6 лет и старше и с массой тела не менее 17 кг определяется в соответствии с массой тела, как указано в Таблице 16. Таблица 16. Рекомендуемые дозы и продолжительность терапии для детей в возрасте от 6 до 18 лет и с массой тела не менее 17 кг, независимо от генотипа ВГС Масса тела (кг) Дозы препарата Эпклюза ® , таблетки Суточная доза велпатасвира/ софосбувира Рекомендованная схема лечения ≥30 1 таблетка 100 мг + 400 мг 1 раз/сут или 2 таблетки 50 мг + 200 мг один раз в день 100 мг + 400 мг/сут Препарат Эпклюза ® в течение 12 недель от 17 до 30 одна таблетка 50 мг + 200 мг 1 раз/сут 50 мг + 200 мг/сут Эффективность и безопасность применения препарата Эпклюза ® у детей младше 6 лет или c массой тела менее 17 кг не установлены. Данные отсутствуют.

Препарат Эпклюза ® не следует одновременно применять с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир. Тяжелая брадикардия и блокада сердца (в частности, AV-блокада или синоатриальная блокада) Наблюдались случаи жизнеугрожающей тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, AV-блокада или синоатриальная блокада) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном. Брадикардия, как правило, возникала в течение нескольких часов или дней, но наблюдались также случаи с более длительным временем ее развития, в основном, до двух недель после начала лечения ВГС-инфекции. Амиодарон должен применяться у пациентов, которые принимают препарат Эпклюза ® , только в случае, если другие альтернативные антиаритмические виды лечения не переносятся или противопоказаны. В случае если сопутствующий прием амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг сердечных показателей пациентов в условиях стационара в течение первых 48 ч после начала совместного применения препаратов. После этого сердечный ритм следует контролировать в амбулаторных условиях или самостоятельно пациентом на ежедневной основе в течение не менее двух недель лечения. Ввиду продолжительного Т 1/2 амиодарона, мониторинг сердечных показателей также должен осуществляться у пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием препарата Эпклюза ® . Всех пациентов, принимающих или недавно принимавших амиодарон, следует предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца (в частности, AV-блокады или синоатриальной блокады) и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения. Ко-инфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита С/вирус гепатита В) Во время или после приема противовирусных препаратов прямого действия сообщалось о случаях повторной активации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых привели к летальным исходам. Скрининг на выявление ВГВ должен проводиться для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующие ко-инфекции ВГС/ВГВ, имеют риск повторной активации ВГВ, поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами. Пациенты с неудачей лечения терапией по схеме, включающей NS5A Клинические данные, подтверждающие эффективность софосбувира/велпатасвира для лечения пациентов, продемонстрировавших отсутствие результатов предыдущего лечения режимом, включающим другой ингибитор NS5A, отсутствуют. Тем не менее, на основании вариантов, связанных с резистентностью к NS5A, обычно наблюдавшихся у пациентов с неэффективностью предыдущего лечения, включающего другой ингибитор NS5A, фармакологии велпатасвира in vitro, а также результатов лечения в исследованиях Фазы 3 с применением софосбувира/велпатасвира у пациентов, ранее не получавших лечение с применением NS5A, и исходно имевших варианты, связанные с резистентностью к NS5A, лечение препаратом Эпклюза ® + рибавирин в течение 24 недель может быть рассмотрено для пациентов с неудачей предыдущего лечения, включающего NS5A, и с высоким риском прогрессирования клинического заболевания при отсутствии альтернативных вариантов лечения. Почечная недостаточность Данные по безопасности применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м 2 ) и с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа, ограничены. Препарат Эпклюза ® можно назначать данным группам пациентов (коррекция дозы при этом не требуется) в тех случаях, когда другие возможные варианты терапии не доступны (см. разделы Фармакологическое действие и Побочное действие). При использовании препарата Эпклюза ® в комбинации с рибавирином у пациентов с КК <50 мл/мин необходимо также ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению рибавирина (см. раздел Фармакологическое действие и Побочное действие). Применение совместно с умеренными индукторами P-гликопротеина или умеренными индукторами изоферментов цитохрома Р450 Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами P-гликопротеина и/или умеренными индукторами изоферментов цитохрома P450 (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин), могут снижать концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического действия препарата Эпклюза ® . Совместное применение препарата Эпклюза ® с такими препаратами не рекомендуется (см. раздел Лекарственное взаимодействие). Применение совместно с некоторыми схемами антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции Препарат Эпклюза ® увеличивает экспозицию тенофовира, особенно при совместном применении со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Эпклюза ® и фармакокинетического усилителя не установлена. Необходимо оценивать потенциальные риски и пользу, связанные с одновременным приемом препарата Эпклюза ® и комбинированного препарата с фиксированными дозами, содержащего элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или с приемом тенофовира дизопроксила фумарата совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), особенно у пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. Пациенты, принимающие препарат Эпклюза ® совместно с такими препаратами, как элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира дизопроксила фумарат и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ, должны наблюдаться на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с тенофовиром. Для ознакомления с рекомендациями по контролю функции почек необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению препаратов, в состав которых входят тенофовира дизопроксила фумарат, эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат. Применение у пациентов с сахарным диабетом У пациентов с сахарным диабетом может отмечаться улучшение контроля глюкозы, что может приводить к симптоматической гипогликемии после начала лечения препаратами прямого противовирусного действия для лечения гепатита C. Следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих лечение препаратами прямого противовирусного действия, особенно в течение первых 3 месяцев, и при необходимости менять лекарственную терапию сахарного диабета. Врач, отвечающий за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован о начале противовирусной терапии гепатита С препаратами прямого противовирусного действия. Цирроз класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт Безопасность и эффективность препарата Эпклюза ® не оценивалась у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (см. разделы Фармакологическое действие и Побочное действие). Пациенты, перенесшие трансплантацию печени Безопасность и эффективность препарата Эпклюза ® у пациентов, инфицированных ВГС, перенесших трансплантацию печени, не оценивалась. При принятии решения относительно лечения с применением препарата Эпклюза ® согласно рекомендуемому дозированию (см. раздел Режим дозирования), следует руководствоваться оценкой потенциальных рисков и пользы для каждого пациента. Вспомогательные вещества Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, следовательно, практически не содержит натрия. Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами Препарат Эпклюза ® не оказывает или оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Препарат следует хранить при температуре не выше 30°C.

Gilead Sciences Inc.