Ксарелто, 2,5 мг, таб. №98

Высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха. Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор Ха является компонентом формирующегося протромбиназного комплекса, действие которого приводит к превращению протромбина в тромбин. В результате эти реакции приводят к формированию фибринового тромба и активации тромбоцитов тромбином. Одна молекула фактора Ха катализирует образование более 1000 молекул тромбина, что получило название "тромбинового взрыва". Скорость реакции связанного в протромбиназе фактора Ха увеличивается в 300000 раз по сравнению с таковой свободного фактора Ха, что обеспечивает резкий скачок в уровне тромбина. Селективные ингибиторы фактора Ха могут остановить "тромбиновый взрыв". Таким образом, ривароксабан оказывает влияние на результаты некоторых специфических или общих лабораторных исследований, применяемых для оценки свертывающих систем. У человека наблюдается дозозависимое ингибирование фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на изменение протромбинового времени, которое тесно коррелирует с концентрацией ривароксабана в плазме крови (коэффициент корреляции 0.98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку MHO откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся большие ортопедические операции, 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 2-4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 13 до 25 сек. Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако, если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного теста анти-фактора Ха.

Механизм действия Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь. Активация фактора Х с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор Xa является компонентом формирующегося протромбиназного комплекса, действие которого приводит к превращению протромбина в тромбин. В результате эти реакции приводят к формированию фибринового тромба и активации тромбоцитов тромбином. Одна молекула фактора Xa катализирует образование более 1000 молекул тромбина, что получило название «тромбинового взрыва». Скорость реакции связанного в протромбиназе фактора Xa увеличивается в 300000 раз по сравнению с таковой свободного фактора Xa, что обеспечивает резкий скачок в уровне тромбина. Селективные ингибиторы фактора Xa могут остановить «тромбиновый взрыв». Таким образом, ривароксабан оказывает влияние на результаты некоторых специфических или общих лабораторных исследований, применяемых для оценки свертывающих систем. У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. Фармакодинамические эффекты У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на изменение протромбинового времени, которое тесно коррелирует с концентрацией ривароксабана в плазме крови (коэффициент корреляции 0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся большие ортопедические операции, 5/95-процентили значений для протромбинового времени (Neoplastin) через 24 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 13 до 25 секунд. Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Ривароксабан также влияет на активность анти-фактора Ха, однако стандарты для калибровки отсутствуют. В период лечения Ксарелто проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT электрокардиограммы под влиянием ривароксабана не наблюдалось.

После приема внутрь ривароксабан всасывается быстро и почти полностью. Cmax достигается через 2-4 ч после приема. Биодоступность ривароксабана высокая (80-100%) вне зависимости от приема пищи. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной межиндивидуальной вариабельностью, коэффициент вариабельности CV% составляет от 30% до 40%. Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в ЖКТ. Связывание с белками плазмы - около 92-95%, в основном ривароксабан связывается с сывороточным альбумином. Средний Vd - приблизительно 50 л. При приеме внутрь приблизительно 2/3 полученной дозы ривароксабана метаболизируется и выводится почками и через кишечник в равных соотношениях. Оставшаяся 1/3 полученной дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции. Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей. Ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и BCRP (белка резистентности рака молочной железы). Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в плазме крови, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. При выведении ривароксабана из плазмы конечный T1/2 составляет от 5 до 9 ч у молодых пациентов и от 11 до 13 ч у пациентов пожилого возраста.

Профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и тромбоза стента у пациентов после острого коронарного синдрома, протекавшего с повышением кардиоспецифических биомаркеров - в составе комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и тиенопиридинами - клопидогрелом или тиклопидином. Профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также профилактика острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ИБС или заболеванием периферических артерий - в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой.

Повышенная чувствительность к ривароксабану; Клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепное кровоизлияние, желудочно-кишечное кровотечение); Заболевания печени, протекающие с коагулопатией, которая обусловливает клинически значимый риск кровотечения, в т.ч. цирроз печени и нарушения функции печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью; Тяжелая степень нарушения функции почек (КК <15 мл/мин) (клинические данные о применении ривароксабана у пациентов отсутствуют); Лечение ОКС при помощи антиагрегантов у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку; Сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (в т.ч. эноксапарин, далтепарин), производными гепарина (в т.ч. фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами (в т.ч. варфарин, апиксабан, дабигатран), кроме случаев перехода с или на ривароксабан или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера; Беременность; Период грудного вскармливания; Детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены).

При лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в т.ч. при врожденной или приобретенной склонности к кровоточивости, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, недавно перенесенной острой язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, сосудистой ретинопатии, недавно перенесенном внутричерепном или внутримозговом кровоизлиянии, при наличии известных аномалий сосудов спинного или головного мозга, после недавно перенесенной операции на головном, спинном мозге или глазах, при наличии бронхоэктазов или легочном кровотечении в анамнезе); При лечении пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови; При лечении пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15-29 мл/мин); У пациентов, получающих одновременно лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, НПВП, антиагреганты, другие антитромботические средства или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН); Ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром); Пациенты с тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15-29 мл/мин) или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под пристальным контролем для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечения.

Учитывая фармакологический механизм действия, применение ривароксабана может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любого органа или ткани, что может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможность летального исхода) будут отличаться в зависимости от локализации и степени тяжести или продолжительности кровотечения. Риск кровотечений может повышаться в определенных групп пациентов, например пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или у пациентов, принимающих препараты, оказывающие влияние на гемостаз. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, астенией, бледностью, головокружением, головной болью или отеком неясной этиологии. Поэтому при оценке состояния пациента, получающего антикоагулянты, необходимо оценить вероятность возникновения кровотечения Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия (включая соответствующие лабораторные показатели); нечасто - тромбоцитоз (включая повышение количества тромбоцитов). Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергическая реакция, аллергический дерматит. Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния, обморок. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение АД, гематома; нечасто - тахикардия. Со стороны органа зрения: часто - кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву). Со стороны дыхательной системы: часто - носовое кровотечение, кровохарканье. Со стороны пищеварительной системы: часто - кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в области ЖКТ и в животе, диспепсия, тошнота, запор, диарея, рвота; нечасто - сухость во рту. Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - нарушение функции печени: редко - желтуха. Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожный зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), кожная сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния; нечасто - крапивница. Со стороны половой системы: часто - кровотечение из урогенитального тракта (включая меноррагию). Общие расстройства: лихорадка, периферические отеки, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость и астению); нечасто - ухудшение общего самочувствия (включая недомогание); редко - локальный отек. Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто - Повышение концентрации билирубина, повышение активности ЩФ, повышение активности ЛДГ, повышение активности липазы, повышение активности амилазы, повышение активности ГГТ; редко - повышение концентрации конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении активности АЛТ или без него. Травмы, интоксикации и осложнения после манипуляций: часто - кровотечения после медицинской манипуляции (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), гематома; нечасто - выделение секрета из раны; редко - сосудистая псевдоаневризма.

Ривароксабан в основном выводится с помощью опосредованного цитохромом Р450 (CYP3A4, CYP2J2) метаболизма в печени и почечной экскрецией неизмененного препарата с участием Р-гликопротеина (P-gp)/системы транспортного белка BCRP (белок устойчивости рака молочной железы). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении. Одновременное применение ривароксабана с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса ривароксабана и, таким образом, значительно увеличить его системное воздействие. Одновременное применение ривароксабана с противогрибковым средством из группы азолов кетоконазолом (400 мг 1 раз/сут), являющимся мощным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.6 раза и увеличению средней Cmax ривароксабана в 1.7 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов ривароксабана. Одновременное применение ривароксабана с ингибитором протеазы ВИЧ ритонавиром (600 мг 2 раза/сут), являющимся мощным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.5 раза и увеличению средней Cmax ривароксабана в 1.6 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов данного ривароксабана. Поэтому ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов или ингибиторами протеазы ВИЧ. Другие активные вещества, угнетающие хотя бы один из путей элиминации ривароксабана, опосредованный или CYP3A4, или Р-гликопротеином, вероятно, в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови. Кларитромицин (500 мг 2 раза/сут), мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и умеренный ингибитор Р-гликопротеина, приводил к увеличению средней AUC ривароксабана в 1.5 раза и увеличению его средней Cmax в 1.4 раза. Это увеличение, близкое к величине нормальной изменчивости AUC и Cmax, рассматривалось как клинически незначимое. Эритромицин (500 мг 3 раза/сут), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводил к увеличению средней AUC и Cmax ривароксабана в 1.3 раза. Это увеличение находилось в пределах величины нормальной изменчивости AUC и Cmax и рассматривалось как клинически незначимое. У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КК 50-80 мл/мин) эритромицин (500 мг 3 раза/сут) вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 1.8 раза и Cmax в 1.6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии. У пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин) эритромицин вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 2.0 раза и Cmax в 1.6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии. Флуконазол (400 мг 1 раз/сут), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, приводил к увеличению средней AUC ривароксабана в 1.4 раза и увеличению средней Cmax в 1.3 раза. Это увеличение находилось в пределах величины нормальной изменчивости AUC и Cmax и рассматривалось как клинически незначимое. Одновременное применение ривароксабана и рифампицина, являющегося мощным индуктором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к уменьшению AUC ривароксабана в среднем приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими мощными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концентрации ривароксабана в плазме. Мощные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью у пациентов с ИБС, ЗПА или после ОКС, получающих ривароксабан 2.5 мг 2 раза/сут. После одновременного применения эноксапарина натрия (однократная доза 40 мг) и ривароксабана (однократная доза 10 мг) наблюдался суммированный эффект, связанный с подавляющим влиянием на активность фактора Ха без дополнительного влияния на показатели свертываемости крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не влияет на фармакокинетику ривароксабана. Клопидогрел (насыщающая доза 300 мг, за которой следует поддерживающая доза 75 мг) не продемонстрировал фармакокинетического взаимодействия (с ривароксабаном в дозе 15 мг), однако было зарегистрировано значимое увеличение времени кровотечения в подгруппе пациентов, которое не коррелировало со степенью агрегации тромбоцитов, количеством рецепторов к P-селектину или GPIIb/IIIa. После одновременного применения ривароксабана (15 мг) и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, могут встречаться пациенты с более выраженным фармакодинамическим ответом. В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении ривароксабана с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и антиагрегантными средствами, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечения. В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности анти-фактора Ха, протромбиназо-индуцированное время свертывания и Hep-тест. Начиная с 4-го дня после прекращения применения варфарина все лабораторные показатели (в т.ч. ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и на ЭПТ) отражают только влияние ривароксабана. Если необходимо исследовать фармакодинамические эффекты варфарина во время переходного периода, может быть использовано измерение величины MHO при Сtrough ривароксабана (через 24 ч после приема первой дозы ривароксабана), т.к. в данный момент времени ривароксабан практически не оказывает влияние этот показатель. Как и в случае применения других антикоагулянтов, необходимо соблюдать осторожность при совместном применении ривароксабана с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН), поскольку применение этих препаратов повышает риск кровотечения. Результаты клинических исследований продемонстрировали численное повышение больших и небольших клинически значимых кровотечений во всех группах лечения при совместном применении этих препаратов. .Ривароксабан оказывает влияние на показатели свертываемости крови (протромбиновое время, АЧТВ, Hep-тест) в связи со своим механизмом действия.

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования. Внутрь по 2.5 мг 2 раза/сут. Частота и длительность применения устанавливаются индивидуально и зависят от показаний.

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки до 600 мг без развития кровотечений или других нежелательных явлений. В связи с ограниченным всасыванием ожидается формирование плато концентрации без дальнейшего увеличения средней концентрации ривароксабана в плазме при применении супратерапевтических доз, равных 50 мг или выше. Специфического антидота, противодействующего фармакодинамическим эффектам ривароксабана, не существует. В случае передозировки Ксарелто можно использовать активированный уголь для уменьшения всасывания препарата. В связи со значительным связыванием с белками плазмы считается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью гемодиализа. Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или при необходимости вообще отменить лечение данным препаратом. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно от 5 до 13 часов. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с применением процедур контроля за продолжением кровотечения, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов. Если не представляется возможным контролировать кровотечение с помощью приведенных выше процедур, можно использовать введение специфических прокоагулянтных препаратов обратного действия, таких, как концентрат протромбинового комплекса, концентрат активированного протромбинового комплекса или рекомбинантный фактор VIIa. Однако, в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих препарат Ксарелто®, весьма ограничен. Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияние на антикоагулянтную активность ривароксабана. Опыта применения с антифибринолитическими препаратами (транексамовая кислота, аминокапроновая кислота) у пациентов, получающих Ксарелто, также нет. Не существует и научного логического обоснования применения системных гемостатиков, десмопрессина и апротинина, у пациентов, получающих Ксарелто, а также опыта применения этих препаратов в данной группе.

Применение сопутствующих препаратов Применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов (например, кетоконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, ритонавиром). Эти препараты являются мощными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина. Таким образом, эти препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в 2.6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений. Однако противогрибковый препарат группы азолов флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное действие на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно. Нарушение функции почек Ривароксабан следует с осторожностью применять у пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин), получающих сопутствующие препараты, которые могут приводить к повышению концентрации ривароксабана в плазме. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК<30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышена (в 1.6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечения. Поэтому вследствие наличия указанного основного заболевания, у таких пациентов имеется повышенный риск развития как кровотечений, так и тромбозов. В связи с ограниченным количеством клинических данных ривароксабан следует применять с осторожностью у пациентов с КК 15-29 мл/мин. Клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК<15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому применение ривароксабана не рекомендуется у таких пациентов. За пациентами с тяжелым нарушением функции почек (КК 15-29 мл/мин), повышенным риском кровотечения, а также пациентами, получающими сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов или ингибиторами ВИЧ-протеаз, необходимо проводить тщательное наблюдение на предмет наличия признаков кровотечения после начала лечения. Наблюдение может осуществляться путем проведения регулярного физикального обследования пациентов, тщательного контроля за состоянием дренажа послеоперационной раны, а также путем периодического определения гемоглобина. Пациенты с инсультом и/или ТИА в анамнезе Прием ривароксабана в дозе 2.5 мг 2 раза/сут противопоказан у пациентов с ОКС, имеющих инсульт или ТИА в анамнезе. Было проведено исследование лишь нескольких пациентов с ОКС, имеющих в анамнезе инсульт или ТИА, но полученные ограниченные данные демонстрируют отсутствие клинической выгоды от лечения ривароксабаном у таких пациентов. Пациенты с геморрагическим или лакунарным инсультом Пациенты с ИБС или ЗПА с наличием в анамнезе геморрагического или лакунарного инсульта не изучались. Таким пациентам противопоказано лечение ривароксабаном 2.5 мг 2 раза/сут в комбинации с ацетилсалициловой кислотой. Пациенты с ишемическим нелакунарным инсультом Пациенты с ИБС или ЗПА, у которых наблюдался ишемический нелакунарный инсульт в течение предшествующего месяца, не изучались. Таким пациентам противопоказано лечение ривароксабаном 2.5 мг 2 раза/сут в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в течение первого месяца после инсульта. Риск кровотечения Как и при приеме других антикоагулянтов необходимо тщательно наблюдать пациентов, принимающих ривароксабан, для выявления признаков кровотечения. В случае тяжелого кровотечения прием ривароксабана должен быть прекращен. В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (а именно: кровотечение из носа, десен, ЖКТ, мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное или усиленное менструальное кровотечение) и анемия наблюдались чаще при длительном лечении ривароксабаном в дополнение к монотерапии или двойной антитромбоцитарной терапии. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, лабораторное исследование гемоглобина/гематокрита может быть значимым для выявления скрытых кровотечений и количественной оценки клинической значимости явных кровотечений, которые будут сочтены допустимыми. Ривароксабан, как и другие антитромботические средства, следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих повышенный риск кровотечений, в т.ч.:врожденные или приобретенные нарушения свертывания; неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия; активная желудочно-кишечная патология с язвообразованием; недавно перенесенная острая язва ЖКТ; сосудистая ретинопатия; недавнее внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние; интраспинальные или интрацеребральные сосудистые аномалии; недавно проведенная хирургическая операция на головном, спинном мозге или офтальмологическая операция; бронхоэктазы или эпизод легочного кровотечения в анамнезе. Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как НПВП, ингибиторы агрегации тромбоцитов, другие антитромботические препараты или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Пациенты, получающие препарат ривароксабан в сочетании с ацетилсалициловой кислотой или ривароксабан в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином, в качестве длительного сопутствующего лечения могут получать НПВП, только если положительные эффекты лечения оправдывают имеющийся риск кровотечения. Пациентам с риском развития язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки может быть назначено соответствующее профилактическое лечение. При необъяснимом снижении гемоглобина или АД необходимо искать источник кровотечения. У пациентов после ОКС эффективность и безопасность ривароксабана 2.5 мг 2 раза/сут были изучены в комбинации с антиагрегантным средством ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином. Применение в составе комбинированной терапии с другими антиагрегантными средствами (например, прасугрелом или тикагрелором) не было изучено, по этой причине не рекомендовано к применению. Спинальная анестезия При выполнении эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции у пациентов, получающих ингибиторы агрегации тромбоцитов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу. Риск этих событий в дальнейшем повышается при применении постоянного эпидурального катетера или сопутствующей терапии лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз. Травматичное выполнение эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут повышать риск. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение. Врач должен сопоставить потенциальную пользу и относительный риск перед проведением спинномозгового вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты или которым планируется назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов. Опыт клинического применения ривароксабана в дозе 2.5 мг 2 раза/сут с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом или тиклопидином в описанных ситуациях отсутствует. С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и эпидуральной/спинальной анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый. Однако точное время для достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно. Следует обращать внимание на одновременное применение ингибиторов агрегации тромбоцитов и в случае необходимости прекратить их применение. Хирургические операции и вмешательства Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием ривароксабана 2.5 мг следует прекратить, по крайней мере, за 12 ч до вмешательства, если это возможно, и на основании клинической оценки врача. Если у пациента, получающего ингибиторы агрегации тромбоцитов, которому проводится плановое оперативное вмешательство, отсутствует необходимость в антиагрегантном эффекте, применение ингибиторов агрегации тромбоцитов следует прекратить, как указано в инструкции по применению препарата, предоставляемой производителем. Если процедуру нельзя отложить, необходимо провести сравнительную оценку повышенного риска кровотечения и необходимости срочного вмешательства. Прием ривароксабана следует возобновить, как только это будет возможно, после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии, что клинические показатели будут позволять, и будет достигнут адекватный гемостаз. Пациенты с искусственными клапанами сердца Основываясь на данных рандомизированного контролируемого клинического исследования по сравнению терапии ривароксабаном и антитромбоцитарной терапии, применение ривароксабана не рекомендуется для профилактики тромбозов у пациентов, перенесших недавнюю транскатетерную замену аортального клапана. Безопасность и эффективность применения ривароксабана не изучались у пациентов с какими-либо другими искусственными клапанами сердца или у пациентов после иных вмешательств на клапанах сердца, следовательно, нет данных, подтверждающих, что применение ривароксабана обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данных категорий пациентов. Пациенты с высоким риском тройного позитивного антифосфолипидного синдрома Применение препарата ривароксабана не рекомендуется у пациентов, имеющих тромбозы в анамнезе, у которых диагностирован устойчивый тройной позитивный антифосфолипидный синдром (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I), поскольку терапия ривароксабаном сопровождается повышенной частотой рецидивов тромботических событий в сравнении с терапией антагонистами витамина К (АВК). Кожные реакции При проведении постмаркетинговых наблюдений сообщалось о случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При первом появлении тяжелой кожной сыпи (например, при ее распространении, интенсификации и/или образовании волдырей) или при наличии других симптомов гиперчувствительности, связанных с поражением слизистой оболочки, следует прекратить терапию ривароксабаном. Женщины детородного возраста Ривароксабан 2.5 мг можно применять у женщин детородного возраста только при условии применения эффективных методов контрацепции.

Bayer AG