Майсепт, 500 мг, таб. №30

Иммунодепрессант, ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир, являющийся пролекарством иммуносупрессивной микофеноловой кислоты (МФК), которую продуцируют несколько видов рода Penicillium. Механизм действия МФК заключается в угнетении синтеза пуринов. МФК является обратимым неконкурентным ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы, фермента, который участвует в превращении инозинмонофосфата (ИМФ) в ксантозинмонофосфат, являющийся предшественником гуанозиновых нуклеотидов. Это приводит к блокаде синтеза de novo гуанозиновых нуклеотидов, являющихся незаменимыми субстратами для синтеза ДНК и РНК. В отличие от других клеток, которые могут использовать обходные пути синтеза гуанозинов, В- и Т-лимфоциты зависят от синтеза гуанозинов de novo.

Микофенолата мофетил быстро абсорбируется из ЖКТ после приема внутрь и превращается в активный метаболит МФК. МФК далее превращается в глюкуронид МФК (ГМФК), который фармакологически неактивен. После приема внутрь средняя относительная биодоступность МФК составляет 94%. C max в плазме достигается примерно через 2 ч после приема внутрь. Наблюдаемые вторичные пиковые концентрации в плазме обусловлены энтеропеченочной рециркуляцией этого препарата. Пища снижает C max МФК примерно на 40%, но не влияет на AUC. Степень связывания МФК с альбумином плазмы зависит от ее концентрации. Связывание МФК с белками плазмы не зависит от присутствия таких широко применяемых иммуносупрессантов, как циклоспорин, преднизон и такролимус. На связывание МФК с белками не влияют также и другие широко используемые препараты, например варфарин, дигоксин и фенитоин. МФК в минимальной степени связывается с липопротеинами плазмы, и это связывание не зависит от ее концентрации. МФК превращается в ГМФК и три других неактивных метаболита: N-(2-карбоксиметил)-морфолин, N-(2-гидроксиэтил)-морфолин и N-оксид М-(2-гидроксиэтил)-морфолина. Алкогольный цирроз печени, по всей вероятности, не оказывает существенного влияния на превращение МФК в ГМФК. МФК элиминируется преимущественно почками, причем более 90% принятой дозы выводится с мочой в виде ГМФК. После приема внутрь средний кажущийся T 1/2 и клиренс из плазмы микофеноловой кислоты составляют 17.9 ч и 11.6 л/ч соответственно. После приема одной дозы микофенолата мофетила AUC МФК увеличивалась почти вдвое у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек. Гемодиализ не оказывает значимого влияния на концентрации в плазме МФК и ГМФК. Однако при более высоких концентрациях МФКГ (> 100 мкг/мл) некоторая его часть может быть удалена.

аллогенные трансплантаты: для предотвращения отторжения органов у реципиентов аллогенных трансплантатов почек, печени или сердца. Микофенолата мофетил используют в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами.

повышенная чувствительность к микофенолата мофетилумикофеноловой кислоте или к любому другому ингредиенту препарата. С осторожностью Мониторинг: полный анализ крови делают еженедельно в течение первого месяца лечения, раз в две недели в течение второго и третьего месяцев лечения и далее один раз в месяц на протяжении первого года терапии. Желудочно-кишечные кровотечения: лечение микофенолата мофетилом сопровождается повышенной частотой желудочно-кишечных побочных эффектов, включая нечастые случаи изъязвления ЖКТ, кровотечения и перфорации, и поэтому его следует применять с осторожностью у пациентов, страдающих активными серьезными желудочно-кишечными заболеваниями. Замедленное восстановление функции почечного аллотрансплантата: у таких пациентов нет необходимости снижать дозу микофенолата мофетила, но необходимо пристально следить за их состоянием. Поскольку ММФ является ингибитором ИМФДГ, то с теоретической точки зрения, не следует назначать его пациентам с редким, генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфераза (синдрома Леша-Нихена и Келли-Сигмиллера). Не рекомендуется совмещать применение микофенолата мофетила с азатиоприном, так как они оба вызывают супрессию костного мозга. Их совместное применение не было изучено.

Основными побочными эффектами микофенолата мофетила являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота, а также повышенная частота некоторых инфекций. Описаны редкие случаи таких серьезных угрожающих жизни инфекций, как менингит и инфекционный эндокардит, кроме того, наблюдалось повышение частоты таких серьезных инфекций, как туберкулез и атипичная микобактериальная инфекция. К числу других побочных эффектов, возникающих у ≥ 3% пациентов, получающих комбинированную терапию микофенолата мофетилом, циклоспорином и кортикостероидами, относятся: Со стороны организма в целом: боль, боль в животе, лихорадка, боль в сердце, инфекции. Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия, фибрилляция предсердий, артериальная гипотензия, поражение периферических сосудов, постуральная гипотензия, тахикардия, тромбоз, вазодилатация, желудочковые экстрасистолы, застойная сердечная недостаточность, суправентрикулярная тахикардия, вентрикулярная тахикардия, трепетание предсердий, гипертензия в системе легочной артерии, остановка сердца, повышение венозного давления, обмороки, суправентрикулярные экстрасистолы, бледность, спазм сосудов. Со стороны ЦНС: тревожность, депрессия, гипертензия, парестезии, сонливость, эмоциональная лабильность, нейропатия, судороги, галлюцинации, головокружение, тремор, бессонница. Со стороны кожи: алопеция, грибковый дерматит, гирсутизм, зуд, доброкачественные опухоли кожи, гипертрофия кожи, кожные язвы, потливость, кровоподтеки и рак кожи. Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет, нарушения функции паращитовидных желез, синдром Кушинга, гипотиреоз. Метаболические и пищевые нарушения: отек, гиперхолестеринемия, гиперпротеинемия, увеличение АЛТ. Со стороны пищеварительной системы: анорексия, эзофагит, метеоризм, гастрит, гастроэнтерит, кровотечения, гингивит, гиперплазия десен, гепатит, непроходимость кишечника, инфекции, изъязвление слизистой полости рта, ректальная патология, увеличение печени, дисфагия, желтуха, стоматит, жажда, боль в животе, тошнота, запор, диарея. Со стороны мочеполовой системы: альбуминурия, дизурия, гидронефроз, импотенция, боль, пиелонефрит, учащенное мочеиспускание, никтурия, почечная недостаточность, гематурия, недержание мочи, патология простаты, задержка мочи, герпетические и ЦМВ инфекции, гиперурикемия, нефронекроз, инфекционные поражения нижних отделов мочеполовых путей. Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, поражения суставов, спазмы икроножных мышц, миастения. Со стороны дыхательной системы: астма, отек легких, плевральный выпот, ринит, синусит, ателектаз легкого, икота, пневмоторакс, усиленное отделение мокроты, носовое кровотечение, апноэ, изменение голоса, боль, кровохарканье, опухоли, кашель, инфекции. Со стороны органов чувств: амблиопия, катаракта, конъюнктивит, боль в ушах, глухота, глазная фитология, шум в ушах, нарушения зрения, нарушения слезных желез, глазные кровоизлияния. Прочие: увеличение живота, озноб и лихорадка, отек лица, гриппоподобный синдром, кровотечения, грыжа, усталость, боль в области таза, экхимоз, эритроцитоз, боль в шее, целлюлит, петехии, флебит, тромбоз, увеличение или уменьшение массы тела, нарушение заживления ран, обезвоживание, анемия, лейкопения, лейкоцитоз, тромбоцитопения.

Взаимодействия были изучены только у взрослых. Ацикловир: при назначении микофенолата мофетила вместе с ацикловиром наблюдались более высокие концентрации МФКГ и ацикловира в плазме, чем при назначении каждого препарата отдельно. Поскольку плазменные концентрации МФКГ, ацикловира или его гомологов, таких как валацикловир, повышаются при почечной недостаточности, есть вероятность, что эти два препарата конкурируют в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих лекарственных препаратов. Антациды, содержащие гидроокись магния и алюминия: при приеме вместе с антацидами всасывание микофенолата мофетила уменьшается. Колестирамин: после назначения разовой дозы микофенолата мофетила в 1.5 г здоровым добровольцам, предварительно принимавшим по 4 г холестирамина 3 раза в сутки на протяжении 4 дней, наблюдалось уменьшение AUC, C max на 40%. Препараты, действующие на внутрипеченочное кровообращение: при совместном приеме с микофенолата мофетилом отмечено снижение действия последнего. Ганцикловир: по результатам исследования с разовым пероральным приемом рекомендованных доз микофенолата мофетила и внутривенным введением ганцикловира, с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику микофенолата мофетила и ганцикловира, можно предположить, что одновременное применение двух этих препаратов (конкурирующих в процессе канальцевой секреции) приведет к повышению концентраций МФКГ и ганцикловира. Существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу микофенолата мофетила не нужно. Если микофенолата мофетила, ганцикловир и его аналоги, такие как валганцикловир, назначают больным с почечной недостаточностью, необходимо придерживаться рекомендованного для ганцикловира режима дозирования и тщательно наблюдать больных. Циклоспорин А: микофенолата мофетил не влияет на фармакокинетику циклоспорина А. Наблюдения показали, что применения циклоспорина А снижает AUC на 19-38%, вероятно это происходит из-за ингибирования желчной секреции, которая снижает внутрипеченочную циркуляцию. Такролимус: у больных с пересаженной почкой: при совместном применении циклоспорина и микофенолата мофетила отмечается увеличение AUC на 30%, но когда заменяется циклоспорин на такролимус максимальная концентрация МФК не меняется, а МФКГ - снижается на 20%. Частично это может быть обусловлено усилением билиарной секреции МФКГ в сочетании с усилением печеночно-кишечной рециркуляции МФК, поскольку повышение концентраций МФК после назначения такролимуса было более выражено ближе к концу AUC (через 4-12 ч после приема). У больных принимающих такролимус, доза ММФ не должна превышать 1 г 2 раза/сут. У больных с пересаженной печенью: взаимодействие микофенолата мофетила и такролимуса мало вручено. При изучении фармакокинетики микофенолата мофетила совместно с такролимусом у стабильных пациентов с пересаженной печенью наблюдается увеличение AUC такролимуса на 20%, после длительной применения микофенолата мофетила в дозе 1.5 г 2 раза/сут. Другие взаимодействия: при одновременном назначении пробенецида и микофенолата мофетила обезьянам отмечалось увеличение AUC МФК в плазме в 3 раза. Таким образом, другие лекарственные средства, подвергающиеся канальцевой секреции, могут конкурировать с МФКГ, что приводит к увеличению плазменной концентрации МФКГ или другого препарата, который также подвергается канальцевой секреции. Живые вакцины: не должны вводиться пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено.

Трансплантация почек: назначают по 1 г перорально 2 раза/сут (суточная доза 2 г), В клинических исследованиях использовали дозу 1.5 г 2 раза/сут (суточная доза 3 г), которая оказалась безопасной и эффективной, но у реципиентов почечных трансплантатов такое увеличение дозы не сопровождалось повышением эффективности иммуносупрессивной терапии. В целом, у пациентов, получавших 2 г/сут, профиль безопасности был лучше, чем у тех, кто получал 3 г/сут. Трансплантация сердца: Рекомендуемая доза составляет 1.5 г перорально 2 раза/сут (суточная доза 3 г). Трансплантация печени: рекомендуемая доза составляет 1.5 г перорально 2 раза/сут. Первую пероральную дозу пациент должен принять как можно раньше после трансплантации. Показано, что пища снижает Стаж МФК примерно на 40%, и поэтому микофенолата мофетил рекомендуется принимать натощак. У больных пожилого и старческого возраста (≥ 65 лет) , перенесших пересадку почки, рекомендуемая доза равняется 1 г 2 раза/сут, а после пересадки сердца или печени - 1.5 г 2 раза/сут.

Дети В настоящее время нет данных о безопасности и эффективности микофенолата мофетила у детей. Аллофоны и злокачественные новообразования У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, в частности комбинации микофенолата мофетила с другими иммуносупрессорами, повышен риск возникновения лимфом и других злокачественных новообразований, в частности кожных. Этот риск, по-видимому, зависит от интенсивности и продолжительности иммуносупрессии, а не от применения конкретного иммуносупрессанта Кроме того, гиперсупрессия иммунной системы повышает восприимчивость пациентов к различным инфекциям. Как и у всех больных с повышенным риском рака кожи, следует ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора. Нейтропения У пациентов, получающих микофенолата мофетил, необходимо регулярно делать анализы крови для мониторинга нейтропении. Нейтропению может вызывать сам микофенолата мофетил, сопутствующие препараты, вирусные инфекции и различные комбинации этих факторов. Нарушение функции почек Следует избегать использования микофенолата мофетила в дозах более 1 г 2 раза/сут, нужно также внимательно следить за состоянием пациента. У больных старческого возраста риск нежелательных явлений может быть выше, чем у более молодых пациентов. Для профилактики отторжения после пересадки почки, сердца и печени, лечения рефракторного отторжения пересаженной почки ММФ назначают в комбинации с антитимоцитарным глобулином, ОКТЗ (ортоклон мышиных моноклональных антител), циклоспорином и кортикостероидами. Аномальные лабораторные показатели Повышение уровней щелочной фосфатазы, креатинина, гамма-глутамилтранспептидазы, ЛДГ, ACT и АЛТ, гиперкальциемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гиперволемия, гипокальциемия, гипопротеинемия, ацидоз, гипоксия, гипофосфатемия, алкалоз и гипохлоремия. Обращение с препаратом Поскольку микофенолата мофетил в эксперименте на крысах и кроликах проявил тератогенное действие, Майсепт не следует разламывать и нарушать целостность капсулы или таблетки. Необходимо избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах/таблетках Майсепта или его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, нужно тщательно промыть данный участок водой с мылом, а глаза - просто водой.

Список Б. Хранить препарат в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.

DV/X 00920/10/15

Panacea Biotec Ltd