Норваск, 10 мг, таб. №30

Амлодипин представляет собой ингибитор притока ионов кальция дигидропиридиновой группы (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция); он препятствует трансмембранному току ионов кальция в кардиомиоциты и гладкие мышечные клетки сосудов. Механизм действия Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим воздействием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм, благодаря которому амлодипин облегчает проявления стенокардии, полностью не установлен, однако известно, что амлодипин снижает общую ишемическую нагрузку за счет следующих 2 факторов: расширяя периферические артериолы, снижает ОПСС (постнагрузку), которое преодолевает сердце. Поскольку ЧСС остается стабильной, подобная разгрузка сердца снижает потребление энергии миокардом и его потребность в кислороде; механизм действия амлодипина возможно также связан с расширением главных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Такое расширение увеличивает доставку кислорода к миокарду у пациентов со спазмом коронарных артерий (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия). Фармакодинамические эффекты У пациентов с артериальной гипертензией применение препарата 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении лежа на спине и в положении стоя на протяжении всего 24-часового периода. Поскольку эффекты амлодипина развиваются медленно, прием препарата не сопряжен с риском развития острой гипотензии. У пациентов со стабильной стенокардией разовая суточная доза увеличивает толерантность к физической нагрузке, замедляет развитие приступов стенокардии и ишемической депрессии сегмента ST на 1 мм, а также снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина и других нитратов. Амлодипин не был связан с какими-либо метаболическими нежелательными явлениями или изменениями уровней липидов плазмы крови и может применяться при терапии пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Значимое снижение АД наблюдается через 6-10 ч, длительность эффекта - 24 ч. Клиническая эффективность и безопасность Применение у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) Эффективность амлодипина для предотвращения клинических явлений у пациентов с ИБС оценивали в независимом многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 1997 пациентов: Сравнение амлодипина с эналаприлом в снижении частоты возникновения тромбоза (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis - CAMELOT). В течение 2 лет 663 из этих пациентов принимали амлодипин в дозе 5-10 мг, 673 пациента получали эналаприл в дозе 10-20 мг, и 655 пациентов получали плацебо в дополнение к стандартной терапии, включавшей статины, бета-блокаторы, диуретики или аспирин. Ключевые показатели эффективности представлены в таблице 1. Результаты показывают, что лечение амлодипином сопровождалось меньшим количеством госпитализаций по поводу стенокардии и процедур реваскуляризации у пациентов с ИБС. Таблица 1. Частота возникновения значимых клинических исходов в исследовании CAMELOT Частота сердечно-сосудистых явлений, кол-во (%) Амлодипин в сравнении с плацебо Исходы Амлодипин Плацебо Эналаприл Отношение рисков (95% доверительный интервал) P-значение Первичная конечная точка Нежелательные сердечно-сосудистые явления 110 (16.6) 151 (23.1) 136 (20.2) 0.69 (0.54-0.88) 0.003 Отдельные компоненты Реваскуляризация коронарных сосудов 78 (11.8) 103 (15.7) 95 (14.1) 0.73 (0.54-0.98) 0.03 Госпитализация по поводу стенокардии 51 (7.7) 84 (12.8) 86 (12.8) 0.58 (0.41–0.82) 0.002 Нелетальный инфаркт миокарда 14 (2.1) 19 (2.9) 11 (1.6) 0.73 (0.37-1.46) 0.37 Инсульт или транзиторная ишемическая атака 6 (0.9) 12 (1.8) 8 (1.2) 0.50 (0.19–1.32) 0.15 Смерть вследствие сердечно-сосудистых заболеваний 5 (0.8) 2 (0.3) 5 (0.7) 2.46 (0.48–12.7) 0.27 Госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности 3 (0.5) 5 (0.8) 4 (0.6) 0.59 (0.14-2.47) 0.46 Реанимированная остановка сердца 0 4 (0.6) 1 (0.1) НП 0.04 Впервые выявленное заболевание периферических сосудов 5 (0.8) 2 (0.3) 8 (1.2) 2.6 (0.50–13.4) 0.24 Применение у пациентов с сердечной недостаточностью Исследования гемодинамики и контролируемые клинические исследования с физической нагрузкой у пациентов с сердечной недостаточностью функционального класса II-IV по классификации NYHA продемонстрировали, что амлодипин не приводит к клиническому ухудшению, что было показано с помощью оценки переносимости физической нагрузки, фракции выброса левого желудочка и клинической симптоматики. Плацебо-контролируемое исследование (PRAISE), спланированное таким образом, чтобы оценить у пациентов с сердечной недостаточностью функционального класса III-IV по классификации NYHA применение дигоксина, диуретиков и ингибиторов АПФ, показало, что амлодипин не приводит к увеличению риска смертности или комбинированной смертности и заболеваемости у пациентов с сердечной недостаточностью. В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании с последующим наблюдением (PRAISE-2) по изучению применения препарата Норваск у пациентов с сердечной недостаточностью IIIи IVклассов по классификации NYHAбез клинических симптомов или объективных указаний на сопутствующую ишемическую болезнь сердца, получавших стабильные дозы ингибиторов АПФ, сердечных гликозидов и диуретиков, Норваск не влиял на общую смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. В той же популяции пациентов применение амлодипина сопровождалось более высокой частотой случаев отека легких. Исследование методов лечения для предотвращения инфаркта миокарда (ALLHAT) Рандомизированное двойное слепое исследование с изучением заболеваемости и смертности под названием Изучение применения антигипертензивных и гиполипидемических препаратов для профилактики инфаркта миокарда (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) проводилось для сравнения инновационных препаратов - амлодипина (блокатор кальциевых каналов) в дозах 2.5-10 мг/сут или лизиноприла (ингибитор АПФ) в дозах 10-40 мг/сут в качестве терапии первой линии - с хлорталидоном (тиазидный диуретик) в дозах 12.525 мг/сут при легкой или умеренной артериальной гипертензии. Всего было рандомизировано 33 357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте 55 лет и старше; пациенты находились под наблюдением в среднем 4.9 года. У пациентов был еще как минимум 1 дополнительный фактор риска ИБС, включая: инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе (за >6 месяцев перед включением в исследование) или наличие в анамнезе других атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (в целом 51.5%), сахарный диабет 2-го типа (36.1%), уровень Х-ЛПВП< 35 мг/дл (11.6%), гипертрофию левого желудочка, диагностированную с помощью ЭКГ или эхокардиографии (20.9%), и табакокурение (21.9%). Первичной конечной точкой служила комбинированная конечная точка, включавшая летальную ИБС или нелетальный инфаркта миокарда. Не наблюдалось существенной разницы между первичными конечными точками при терапии на основе амлодипина и при терапии на основе хлорталидона (ОР 0.98, 95% доверительный интервал (ДИ) 0.90-1.07, p=0.65). Среди вторичных конечных точек частота возникновения сердечной недостаточности (компонент комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистые явления) была статистически значимо выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона (10.2% по сравнению с 7.7%, ОР 1.38, 95% ДИ 1.25-1.52; p< 0.001). Однако при этом не наблюдалось существенной разницы в показателях смертности по всем причинам при терапии на основе амлодипина и при терапии на основе хлорталидона (ОР 0.96, 95% ДИ 0.89-1.02, p=0.20). Применение у пациентов детского возраста (в возрасте от 6 лет) В исследовании, в котором участвовали 268 детей в возрасте от 6 до 17 лет преимущественно со вторичной артериальной гипертензией, в ходе сравнения амлодипина в дозах 2.5 мг и 5.0 мг с плацебо было показано, что обе дозы снижают систолическое АД в большей степени, чем плацебо, причем эта разница в снижении давления была статистически значимой. Отличие между этими двумя дозами амлодипина не было статистически значимым. Отдаленные эффекты терапии амлодипином на рост, половое созревание и общее развитие детей и подростков не исследовались. Долговременная эффективность терапии амлодипином в детском возрасте с точки зрения снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности во взрослом возрасте также не была установлена.

Всасывание После приема внутрь амлодипин хорошо абсорбируется из ЖКТ, C max в сыворотке крови определяется через 6-12 ч после приема. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%. C ss в плазме достигается после 7-8 дней терапии. Распределение V d составляет около 21 л/кг. В исследованиях in vitro было показано, что приблизительно 97.5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина. Метаболизм Конечный T 1/2 из плазмы составляет 35–50 ч. Выведение Амлодипин в значительной степени метаболизируется печенью с образованием неактивных метаболитов, при этом 10% исходного соединения и 60% метаболитов выводятся с мочой. Фармакокинетика в особых клинических случаях Пациенты пожилого возраста. Время достижения C max амлодипина в плазме крови аналогично у пожилых и молодых пациентов. У пожилых пациентов клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что ведет к увеличению AUC и Т 1/2 , однако эта разница не имеет клинического значения. Увеличение AUC и Т 1/2 у пациентов с сердечной недостаточностью соответствовали ожидаемым значениям для изучаемых возрастных групп пациентов. Печеночная недостаточность. Имеющиеся клинические данные относительно применения амлодипина у пациентов с нарушением функции печени ограничены. У пациентов с печеночной недостаточностью имеет место снижение клиренса амлодипина, что приводит к удлинению Т 1/2 и увеличению значений AUC приблизительно на 40–60%. Применение у пациентов детского возраста. Популяционное фармакокинетическое исследование было проведено с участием 74 пациентов детского возраста с гипертонической болезнью в возрасте от 1 до 17 лет (34 пациента в возрасте от 6 до 12 лет и 28 пациентов в возрасте от 13 до 17 лет), получавших амлодипин в дозе от 1.25 до 20 мг 1 или 2 раза/сут. Средний пероральный клиренс (CL/F) у детей в возрасте от 6 до 12 лет и у подростков от 13 до 17 лет составлял 22.5 и 27.4 л/час соответственно у мальчиков и 16.4 и 21.3 л/ч соответственно у девочек. Наблюдались большие различия в экспозиции среди пациентов. Данные о детях младше 6 лет ограничены.

артериальная гипертензия у взрослых (как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими антигипертензивными средствами); артериальная гипертензия у детей в возрасте 6-17 лет; стабильная стенокардия и вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия) (как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими антиангинальными средствами).

повышенная чувствительность к амлодипину, производным дигидропиридина или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав используемого препарата; тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.); шок (включая кардиогенный шок); обструкция выносящего тракта левого желудочка (включая тяжелый аортальный стеноз); гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда; детский возраст до 6 лет (эффективность и безопасность не установлены при артериальной гипертензии), для остальных показаний препарат противопоказан у пациентов младше 18 лет.

Резюме профиля безопасности Сообщалось, что наиболее частыми нежелательными реакциями (НР) в период терапии были сонливость, головокружение, головная боль, ощущение учащенного сердцебиения, гиперемия, боль в животе, тошнота, отек лодыжек, отек и повышенная утомляемость. Частота развития НР определяется как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).Внутри каждой частотной группы нежелательные реакции располагаются в порядке убывания выраженности. Очень часто Часто Нечасто Редко Очень редко Неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным) Со стороны крови и лимфатической системы Лейкоцитопения, тромбоцитопения Со стороны иммунной системы Аллергические реакции Нарушения метаболизма и питания Гипергликемия Нарушения психики Депрессия, изменения настроения (включая тревожность), бессонница Спутанность сознания Со стороны нервной системы Сонливость, головокружение, головная боль (особенно в начале терапии) Тремор, дисгевзия, синкопе, гипестезия, парестезия Гипертонус, периферическая невропатия Экстрапирамидное нарушение Со стороны органа зрения Нарушения зрения (включая диплопию) Со стороны органа слуха и лабиринта Звон в ушах Со стороны сердца Ощущение учащенного сердцебиения Аритмия, включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий Инфаркт миокарда Со стороны сосудов Гиперемия Артериальная гипотензия Васкулит Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Одышка Кашель, ринит Со стороны ЖКТ Боль в животе, тошнота, диспепсия, изменение привычного режима функционирования кишечника (включая диарею и запор) Рвота, сухость во рту Панкреатит, гастрит, гиперплазия десен Со стороны печени и желчевыводящих путей Гепатит, желтуха, повышение активности печеночных ферментов (в большинстве случаев соответствует холестазу) Со стороны кожи и подкожных тканей Алопеция, пурпура, нарушение пигментации кожи, гипергидроз, кожный зуд, сыпь (в т.ч. эритематозная, макуло-папулезная сыпь), экзантема, крапивница Ангионевротический отек, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, отек Квинке, фоточувствительность Токсический эпидермальный некролиз Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Отек лодыжек, мышечные судороги Артралгия, миалгия, боль в спине Со стороны мочевыделительной системы Нарушение мочеиспускания, никтурия, учащенное мочеиспускание Со стороны репродуктивной системы и молочной железы Импотенция, гинекомастия Общие нарушения и реакции в месте введения Отек Повышенная утомляемость, общая слабость Боль в грудной клетке, боль, общее недомогание Лабораторные и инструментальные данные Увеличение массы тела, снижение массы тела

Влияние других лекарственных средств на амлодипин Ингибиторы изофермента CYP3A4 Одновременное применение амлодипина с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (ингибиторами протеаз, азольными противогрибковыми препаратами, макролидами такими как эритромицин или кларитромицин, верапамилом или дилтиаземом) может вызывать существенное повышение уровня воздействия амлодипина, приводя к повышенному риску артериальной гипотензии. Клинические проявления этих изменений фармакокинетических показателей могут быть более выраженными у пожилых пациентов. В связи с этим могут понадобиться клинический мониторинг и коррекция дозы амлодипина. Индукторы CYP3A4 При одновременном применении известных индукторов изофермента CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может варьироваться. В связи с этим необходимо контролировать АД и оценивать необходимость коррекции дозы как во время, так и после сопутствующей терапии, особенно мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампицином, зверобоем продырявленным). Не рекомендуется принимать амлодипин одновременно с употреблением грейпфрута или грейпфрутового сока, поскольку у некоторых пациентов это может приводить к увеличению биодоступности амлодипина, что приведет к усилению его гипотензивных эффектов. Дантролен (инфузия) У животных после введения верапамила и внутривенного введения дантролена наблюдались летальная фибрилляция желудочков и сердечно-сосудистый коллапс в сочетании с гиперкалиемией. В связи с риском гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, у пациентов, предрасположенных к возникновению злокачественной гипертермии и получающих лечение по поводу злокачественной гипертермии. Влияние амлодипина на другие лекарственные препараты Гипотензивные эффекты амлодипина суммируются с гипотензивными эффектами других лекарственных препаратов с антигипертензивными свойствами. Такролимус При одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови, но фармакокинетические механизмы этого взаимодействия недостаточно изучены. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса в случае необходимости. Ингибиторы механистической мишени рапамицина (mTOR) Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус представляют собой субстраты изофермента CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором изофермента CYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может повышать их экспозицию. Циклоспорин Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина у здоровых добровольцев или в других популяциях, за исключением пациентов, перенесших трансплантацию почки, у которых наблюдались изменяющиеся повышения минимальных концентраций циклоспорина (в среднем 0-40%) не проводились. Следует рассмотреть возможность мониторинга уровней циклоспорина у пациентов, которым была выполнена трансплантация почки, получающих амлодипин, и при необходимости следует снизить дозу циклоспорина. Симвастатин Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77% в сравнении с применением только симвастатина. Для пациентов, принимающих амлодипин, суточная доза симвастатина должна составлять не более 20 мг. В клинических исследованиях по изучению межлекарственного взаимодействия амлодипин не оказывал влияния на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина .

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлена. Пациенты с сердечной недостаточностью Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с сердечной недостаточностью. В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класса III и IV по классификации NYHA) сообщаемая частота возникновения отека легких была выше в группе лечения амлодипином, чем в группе плацебо (см. раздел Фармакологическое действие). Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых осложнений в будущем и риск летального исхода. Пациенты с нарушением функции печени T 1/2 амлодипина удлиняется, а значения AUC увеличиваются у пациентов с нарушением функции печени; для таких пациентов рекомендации по дозированию установлены не были. Учитывая это, применение амлодипина следует начинать с наименьшего значения рекомендуемого диапазона, соблюдая осторожность как в начале терапии, так и при увеличении дозы. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени может потребоваться постепенное увеличение дозы путем титрования и тщательный мониторинг их состояния. Пациенты пожилого возраста У пожилых пациентов увеличение дозы следует проводить с осторожностью. Пациенты с нарушением функции почек Для таких пациентов амлодипин может применяться в обычных дозах. Изменения концентраций амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функции почек. Амлодипин не выводится путем диализа. Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами Амлодипин может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Если у пациентов, принимающих амлодипин, возникают головокружение, головная боль, повышенная утомляемость или тошнота, у них может быть нарушена скорость реакции. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале терапии.

DV/X 09031/06/21

Pfizer HCP Corporation