Оргаспорин, 50 мг, капс. №50

Иммунодепрессант, является циклическим полипептидом, состоящим из 11 аминокислот. Оказывает избирательное действие на T-лимфоциты. Ингибирует активацию кальциневрина лимфоцитов в фазе G0 или G1 клеточного цикла. Таким образом, предотвращается активация Т-лимфоцитов и, на клеточном уровне, антиген-зависимое высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин-2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов. Циклоспорин увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкой кишки, легких. Циклоспорин также подавляет развитие клеточных реакций в отношении аллотрансплантата, кожных реакций гиперчувствительности замедленного типа, экспериментального аллергического энцефаломиелита, артрита, обусловленного адъювантом Фройнда, болезни “трансплантат против хозяина” (БТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. Была показана эффективность циклоспорина при пересадке костного мозга и солидных органов у человека для предупреждения и лечения отторжения и БТПХ, а также при лечении различных состояний, которые по своей природе являются аутоиммунными или могут рассматриваться как таковые.

После приема циклоспорина внутрь его максимальная концентрация в крови отмечается в интервале от 1 до 6 часов, причем биодоступность препарата составляет в среднем 30 % (от 20 до 50%), и увеличивается при повышении дозы и продолжительности лечения. Абсорбция снижается после пересадки печени, при заболеваниях печени или патологии ЖКТ (диарея, рвота, илеус). Интенсивно связывается с белками и форменными элементами крови (концентрация в цельной крови в 2-9 раз выше, чем в плазме). Связь с белками — 90 % (преимущественно с липопротеинами). Распределяется, главным образом, вне кровяного русла; присутствует в плазме крови - 33-47%; лимфоцитах 4-9%, в гранулоцитах - 5-12%, в эритроцитах - 41-58%. Время достижения максимальной концентрации (ТСmах) в плазме крови - через 1,5-3,5 ч после перорального приема. Метаболизируется печенью, главным образом системой цитохрома Р-450 (изофермент СYР450 3А4), в меньшей степени гастроинтестинальной системой и почками с образованием 15 метаболитов. Выводится преимущественно с желчью; почками — 6 % введенной пероральной дозы. Выделяется с грудным молоком. Т1/2 (период полувыведения) - 19 часов у взрослых и 7 часов - у детей, независимо от дозы или пути введения.

Со стороны пищеварительной системы: возможны ощущение тяжести в эпигастральной области, потеря аппетита, тошнота (особенно в начале лечения), рвота, диарея, панкреатит, отек десен, нарушения функции печени. Со стороны нервной системы: головная боль, тремор, парестезии, гиперестезия, эпилептический синдром, заторможенность, дезориентация, возбуждение, нарушение сна, нарушение сознания, зрительные расстройства; редко - отек дисков зрительных нервов. Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД. Со стороны мочевыделительной системы: нарушения функции почек, нефропатия, интерстициальный фиброз, гематурия. Со стороны обмена веществ: гиперлипидемия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия; редко - гипергликемия. Со стороны эндокринной системы: гипертрихоз, обратимые дисменорея и аменорея. Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечные спазмы, мышечная слабость, миопатия. Со стороны системы кроветворения: незначительная анемия; редко - тромбоцитопения. Аллергические реакции: кожная сыпь, респираторный дистресс-синдром; приливы крови к коже лица и верхней части туловища, бронхоспазм, снижение АД, тахикардия; в тяжелых случаях - шок. Возникновение аллергических реакций может быть связано с наличием в составе некоторых лекарственных форм полиоксиэтилированного касторового масла. Прочие: утомляемость, отечный синдром, увеличение массы тела, жжение в кистях рук и ступнях ног. Лимфопролиферативные заболевания после трансплантации: лимфома, злокачественные болезни кожи.

Препараты калия или калийсберегающие диуретики - повышение риска развития гиперкалиемии. Ингибиторы АПФ, противовирусные препараты, антибиотики группы аминогликозидов, цефалоспоринов, амфотерицин B, триметоприм, ко-тримоксазол, колхицин, ципрофлоксацин, мелфалан - повышение нефротоксичности циклоспорина. НПВС - риск возникновения побочных эффектов со стороны почек. У пациентов, получающих циклоспорин, наблюдается значительное увеличение биодоступности диклофенака, с возможным развитием обратимого нарушения функции почек. Увеличение биодоступности диклофенака связано, по-видимому, с ингибированием его метаболизма при "первом прохождении" через печень. Возможно уменьшение клиренса дигоксина, колхицина, ловастатина, правастатина, симвастатина, преднизолона, что может привести к усилению токсических эффектов: гликозидная интоксикация при применении дигоксина и проявления токсичности колхицина, ловастатина, правастатина и симвастатина в отношении мышц, в частности появление мышечных болей, слабости, миозита и, в редких случаях - рабдомиолиз. Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина в плазме - эритромицин, кларитромицин, джозамицин, доксициклин, хлорамфеникол, рокситромицин, мидекамицин, кетоконазол, флуконазол (по-видимому, в высоких дозах), итраконазол, дилтиазем, никардипин, верапамил, пропафенон, амиодарон, карведилол, метоклопрамид; пероральные контрацептивы; даназол; метилпреднизолон (высокие дозы); аллопуринол; амиодарон; холовая кислота и ее производные. Препараты, вызывающие снижение концентрации циклоспорина в плазме - барбитураты, карбамазепин, фенитоин; метамизол, нафциллин, сульфадимидин при его в/в введении; рифампицин, гризеофульвин, тербинафин, октреотид, пробукол, орлистат, троглитазон, препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Преднизолон, метилпреднизолон - отмечалось, что циклоспорин снижает клиренс преднизолона, а лечение высокими дозами преднизолона может повышать концентрацию циклоспорина в крови. Метилпреднизолон повышает концентрацию циклоспорина в крови. Глибенкламид - возможно увеличение концентрации циклоспорина в плазме крови в равновесном состоянии. Диуретики - повышается риск развития нарушений функции почек. Доксорубицин - увеличение концентрации доксорубицина в плазме крови и повышение его токсичности. Метотрексат - увеличение концентрации циклоспорина в плазме крови, повышение частоты развития нефротоксического действия и артериальной гипертензии. Мелфалан (при в/в введении в высоких дозах) - возможно развитие тяжелой почечной недостаточности. Тенипозид - уменьшение клиренса тенипозида, увеличение его T1/2, повышение токсичности. Варфарин - уменьшение эффективности циклоспорина и варфарина. Эналаприл - возможно развитие острой почечной недостаточности. Нифедипин - усиление гиперплазии десен. Цизаприд - увеличение его Cmax циклоспорина в плазме крови и скорости всасывания. Хинидин и его производные, теофиллин и его производные - возможно усиление эффектов хинидина и его производных, теофиллина и его производных. Имипинема в комбинации с циластатином - возможно повышение концентрации циклоспорина, что может привести к появлению симптомов нейротоксичности (дрожь, повышенную возбудимость). Другие иммунодепрессанты - повышение риска развития инфекций и лимфопролиферативных заболеваний.

Препарат может применять только врач, имеющий опыт проведения иммуносупрессивной терапии и имеющий возможность организовать соответствующее наблюдение за пациентом, включая регулярное полное физикальное обследование, измерение АД и контроль концентрации креатинина в сыворотке крови. Наблюдение за пациентами, перенесшими трансплантацию и получающими препарат, следует проводить только в тех учреждениях, которые обеспечены обученным медицинским персоналом и соответствующими лабораторными ресурсами. Следует иметь в виду, что при применении циклоспорина, равно как и других иммунодепрессивных препаратов, повышается риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Повышенный риск развития этих осложнений в большей степени зависит от степени и продолжительности иммуносупрессии, чем от конкретного препарата. Таким образом, следует соблюдать осторожность при применении комбинированных режимов иммуносупрессивной терапии, помня о вероятности развития лимфопролиферативных заболеваний и солидных злокачественных новообразований, иногда приводящих к летальному исходу. Учитывая потенциальный риск развития злокачественных новообразований кожи, пациентам, получающим лечение циклоспорином, следует избегать чрезмерного пребывания под прямыми солнечными лучами, воздействия ультрафиолетового излучения (ультрафиолета В (УФВ), ПУВА-терапии (фотохимиотерапии). Применение циклоспорина, как и других иммунодепрессивных препаратов, предрасполагает к развитию различных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций, причем часто с участием условно-патогенных возбудителей. Реактивация полиомавируса из латентного состояния может привести к развитию ПВАН или ПМЛЭП. Такие состояния часто связаны с высокой степенью иммуносупрессии и должны рассматриваться при дифференциальной диагностике причин нарушения функции почек и нервной системы у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию. Учитывая потенциальную опасность этих инфекций для жизни пациента, следует применять эффективную систему профилактических и лечебных мероприятий, особенно в случаях длительного применения комбинированного иммуносупрессивного лечения. В течение первых нескольких недель терапии препаратом может появиться частое и потенциально опасное осложнение - повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови. Эти функциональные изменения обратимы и дозозависимы, как правило, нормализуются при снижении дозы. При длительном лечении у некоторых пациентов возможно развитие в почках структурных изменений (например, интерстициального фиброза), которые у пациентов с почечными трансплантатами следует дифференцировать с изменениями при хроническом их отторжении. Препарат может также вызывать дозозависимое обратимое повышение концентрации билирубина и, редко, повышение активности «печеночных» трансаминаз. В ходе клинической практики были получены сообщения о гепатотоксичности циклоспорина, что проявлялось развитием холестаза, печеночной желтухи и печеночной недостаточности. В большинстве случаев состояние пациентов было отягощено сопутствующими заболеваниями и другими отягощающими факторами (инфекционные осложнения и одновременное применение лекарственных препаратов с гепатотоксичным действием). В этих случаях требуется тщательное наблюдение за показателями функции почек и печени. В случае отклонений этих показателей от нормы может потребоваться снижение дозы циклоспорина. У пациентов пожилого возраста следует особенно тщательно проводить контроль функции почек. При применении препарата у пациентов после трансплантации необходимо проводить определение концентрации циклоспорина в плазме крови. Для контроля концентраций циклоспорина в крови предпочтительно использование специфических моноклональных антител (измерение количества неизмененного препарата). Можно использовать метод высокоэффективной жидкостной хроматографии, при помощи которого также измеряется концентрация неизмененного вещества. Если используется плазма или сыворотка, то следует придерживаться стандартной методики разделения (время и температура). Для начального определения концентрации циклоспорина у пациентов с трансплантатами печени следует использовать специфические моноклональные антитела. Возможно также проведение параллельных определений с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител, чтобы добиться дозы, обеспечивающей адекватную иммуносупрессию. Следует помнить, что концентрация циклоспорина в крови, плазме или сыворотке - это только один из многих факторов, характеризующих клиническое состояние пациента. Результаты определения концентрации циклоспорина являются только одним из факторов, определяющих режим дозирования, и рассматриваются во взаимосвязи с различными клиническими и лабораторными показателями. В процессе лечения препаратом необходимо регулярно контролировать АД. При повышении АД следует применить адекватную гипотензивную терапию. Предпочтение следует отдавать таким гипотензивным препаратам, которые не влияют на фармакокинетику циклоспорина. Поскольку в редких случаях препарат вызывает незначительную обратимую гиперлипидемию, рекомендуется определять концентрацию липидов в плазме крови перед лечением и через месяц после начала терапии. При повышении концентрации липидов следует рассмотреть вопрос об ограничении потребления жиров с пищей и, если необходимо, о снижении дозы препарата . Применение препарата может повысить риск возникновения гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Следует также соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина с калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II и калийсодержащими препаратами, а также в случаях применения диеты, обогащенной калием. В этих случаях рекомендуется контроль концентрации калия в плазме крови. Циклоспорин повышает выведение из организма магния, что может привести к клинически значимой гипомагниемии, особенно в перитрансплантационном периоде. В связи с этим в перитрансплантационном периоде рекомендуется контролировать концентрацию магния в плазме крови, особенно при появлении неврологической симптоматики. В случае необходимости применяют препараты магния. Рекомендуется контролировать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, особенно у пациентов с предшествовавшей гиперурикемией. Для профилактики анафилактоидных реакций можно применять введение антигистаминных препаратов (блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов) перед применением препарата Дополнительные меры предосторожности для показаний, не связанных транспиантацией Не следует применять циклоспорин у пациентов с нарушением функции почек (за исключением пациентов с нефротическим синдромом и допустимой степенью этих нарушений), неконтролируемой артериальной гипертензией, инфекционными заболеваниями, не поддающимися адекватной терапии, злокачественными новообразованиями. Поскольку препарат может вызывать нарушение функции почек, должна быть установлена достоверная исходная концентрация креатинина в сыворотке крови как минимум в 2 измерениях, предшествующих лечению. Концентрацию креатинина следует контролировать с 2-недельными интервалами на протяжении первых 3 месяцев терапии и в дальнейшем - ежемесячно. После 6 месяцев терапии концентрацию креатинина следует определять каждые 4-8 недель в зависимости от стабильности основного заболевания, вида сопутствующей терапии и сопутствующих заболеваний. Более частый контроль необходим при повышении дозы препарата , при присоединении сопутствующей терапии НПВП или повышении их дозы. Дополнительные меры предосторожности при эндогенном увеите Если концентрация креатинина в сыворотке крови остается повышенной более чем на 30 % по сравнению с исходной концентрацией (до начала лечения препаратом в более, чем одном измерении, то требуется снижение дозы на 25-50%. Эти рекомендации следует выполнять, даже если концентрация креатинина продолжает оставаться в пределах лабораторной нормы. Опыт применения препарата у детей при эндогенном увеите ограничен. Дополнительные меры предосторожности при нефротическом синдроме Если концентрация креатинина остается повышенной более чем на 30 % по сравнению с исходной концентрацией (до начала лечения препаратом ) в более, чем одном измерении, то требуется снижение дозы на 25-50%. У пациентов с исходно нарушенной функцией почек начальная доза должна составлять 2,5 мг/кг/сут. Необходимо обеспечить тщательный контроль состояния этих пациентов. Из-за изменений функции почек, обусловленных нефротическим синдромом, у некоторых пациентов бывает трудно выявить нарушение функции почек, вызванное иммунодепрессивными препаратами. Это объясняет тот факт, что в ряде случаев, связанные с приемом иммунодепрессивного препарата структурные изменения в почках не сопровождались повышением концентрации креатинина. Биопсия почки показана пациентам со стероидозависимой нефропатией минимальных изменений, получавшим поддерживающую терапию препаратом более 1 года. В редких случаях у пациентов с нефротическим синдромом, лечившихся иммуносупрессорными препаратами, отмечалось появление злокачественных новообразований, в том числе лимфомы Ходжкина. Дополнительные меры предосторожности при ревматоидном артрите Если концентрация креатинина остается повышенной более чем на 30 % от исходной и более чем в одном измерении, то необходимо снизить дозу. Если концентрация креатинина возрастает более чем на 50%, то необходимо снизить дозу на 50%. Эти рекомендации следует выполнять, даже если концентрация креатинина продолжает оставаться в пределах лабораторной нормы. Если сокращение дозы не приводит к снижению концентрации креатинина в течение 1 мес, то лечение препаратом должно быть прекращено. Прекращение лечения необходимо и в том случае, когда во время лечения препаратом возникает неконтролируемая артериальная гипертензия. Как и при другом длительном иммуносупрессивном лечении, следует помнить о повышенном риске возникновения лимфопролиферативных нарушений. Особую осторожность следует соблюдать при применении препарата в комбинации с метотрексатом. Дополнительные меры предосторожности при псориазе Если концентрация креатинина повышается и остается повышенной более чем на 30 % от исходных значений и более чем в одном измерении, то необходимо снизить дозу на 25-50%. Эти рекомендации следует выполнять, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах лабораторной нормы. Если сокращение дозы не приводит к снижению концентрации креатинина в течение 1 месяца, то лечение препаратом должно быть прекращено. Прекращение лечения необходимо и в том случае, когда во время лечения препаратом возникает неконтролируемая артериальная гипертензия. Применение препарата у пациентов пожилого возраста возможно только в случаях инвалидизирующего псориаза, при этом необходим тщательный контроль функции почек. Опыт применения препарата у детей при псориазе ограничен. Известно, что у пациентов с псориазом, получающих лечение циклоспорином, как и при другом общепринятом иммуносупрессивном лечении, возможно развитие злокачественных новообразований, особенно кожи. При поражении кожи, не типичном для псориаза, и при подозрении на злокачественное или предраковое заболевание, следует провести биопсию до начала лечения препаратом . Лечение препаратом пациентов со злокачественными или предраковыми образованиями возможно только после соответствующего лечения этих заболеваний и при отсутствии альтернативной эффективной терапии. У пациентов с псориазом, получавших лечение циклоспорином, возможно развитие лимфопролиферативных заболеваний. В этих случаях необходимо немедленно отменить препарат. Пациенты, находящиеся на лечении препаратом не должны одновременно получать ультрафиолетовое излучение типа В или ПУВА терапию. Дополнительные меры предосторожности при атоническом дерматите Если концентрация креатинина повышается и остается повышенной более чем на 30 % от исходных значений более чем в одном измерении, то необходимо снизить дозу на 25-50%. Эти рекомендации следует выполнять, даже если концентрация креатинина продолжает оставаться в пределах лабораторной нормы. Если сокращение дозы не приводит к снижению концентрации креатинина в течение одного месяца, то лечение препаратом должно быть прекращено. Прекращение лечения необходимо и в том случае, когда во время лечения препаратом возникает неконтролируемая артериальная гипертензия. Поскольку опыт применения препарата у детей с атопическим дерматитом в настоящее время все еще ограничен, применение препарата у этой категории пациентов не рекомендуется. Применение препарата у пациентов пожилого возраста возможно только в случаях инвалидизирующего течения заболевания, при этом необходим тщательный контроль функции почек. Доброкачественная лимфаденопатия обычно связана с внезапными обострениями атопического дерматита. Она проходит либо самостоятельно, либо на фоне общего улучшения течения заболевания. Лимфаденопатию, появившуюся на фоне лечения циклоспорином, следует регулярно контролировать. Лимфаденопатия, сохраняющаяся несмотря на уменьшение активности заболевания, должна быть подвергнута биопсии для исключения лимфомы. Случаи простого герпеса в остром периоде следует вылечить перед началом лечения препаратом , но появление простого герпеса не является причиной для отмены препарата, если лечение уже начато, за исключением тяжелых случаев. Кожные инфекционные заболевания, вызванные Staphylococcus aureus, не являются абсолютным противопоказанием для терапии препаратом но должны контролироваться применением соответствующих антибактериальных препаратов. По причине потенциального риска возникновения злокачественных опухолей кожи, при лечении препаратом пациентов следует предупреждать о необходимости избегать прямого воздействия солнечных лучей и ультрафиолетового излучения типа В или ПУВА терапии.

Оргаспорин, 50 мг, капс. №50

Оргаспорин instructions for use