Простаксен, 60 мг, таб. №30

На фоне многократного применения 1 раз/сут было отмечено пропорциональное дозе увеличение системных уровней апалутамида (Cssmax и AUC) в пределах доз от 30 до 480 мг. После применения лекарственного средства в дозе 240 мг 1 раз в сутки достижение равновесных уровней апалутамида было отмечено через 4 недели, а среднее отношение кумуляции в сравнении с однократным применением равнялось 5. При равновесном состоянии средние значения Cmax и AUC для апалутамида составили 6 мкг/мл (28%) и 100 мкг×ч/мл (32%) соответственно. Суточные колебания плазменных концентраций апалутамида были небольшими со средним отношением между пиковой и минимальной концентрациями, равным 1.63. При повторном применении было отмечено увеличение видимого клиренса (CL/F), что, вероятно, связано с индукцией апалутамидом собственного метаболизма. При равновесном состоянии средние значения Cmax и AUC для основного активного метаболита, N-дезметилапалутамида, составили 5.9 мкг/мл (18%) и 124 мкг×ч/мл (19%), соответственно. Для N-дезметилапалутамида характерен горизонтальный профиль зависимости концентрации от времени при равновесном состоянии со средним отношением пиковой и минимальной концентраций, равным 1.27. Среднее (CV%) соотношение AUC метаболита/исходного препарата для N-дезметилапалутамида после многократного применения составило примерно 1.3 (21%). Исходя из системных уровней, относительной активности и фармакокинетических свойств, вероятно, что N-дезметилапалутамид вносит вклад в клиническую активность апалутамида. После приема лекарственного средства перорально медиана времени до достижения в плазме Tmax составила 2 ч (диапазон: от 1 до 5 ч). Средняя абсолютная биодоступность при пероральном приеме составила примерно 100%, что соответствует полному всасыванию апалутамида после приема лекарственного средства перорально. Прием апалутамида здоровыми добровольцами натощак и после приема пищи с высоким содержанием жиров не сопровождался имеющими клиническое значение изменениями Cmax и AUC. После приема с пищей было отмечено увеличение медианы времени до достижения Tmax примерно на 2 ч. Средний кажущийся Vd апалутамида при равновесном состоянии составляет примерно 276 л. Vd апалутамида превышает общий объем жидкости, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении. Апалутамид и N-дезметилапалутамид на 96% и на 95% соответственно связаны с белками плазмы, связывание преимущественно происходит с альбумином плазмы и не зависит от концентрации. После однократного приема меченного 14С-апалутамида перорально в дозе 240 мг большая часть 14С-радиоактивности в плазме была обусловлена апалутамидом, активным метаболитом N-дезметилапалутамидом и неактивным производным карбоксильной кислоты, с которыми было связано соответственно 45%, 44% и 3% от общего значения 14С- AUC. Метаболизм является основным путем элиминации апалутамида. Метаболизм преимущественно осуществляется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 с формированием N-дезметилапалутамида. В дальнейшем происходит метаболизм апалутамида и N-дезметилапалутамида с формированием неактивного производного карбоксильной кислоты под действием карбоксилэстеразы. Вклад изоферментов CYP2C8 и CYP3A4 в метаболизм апалутамида составляет 58% и 13% после однократного применения, а при многократном применении при равновесном состоянии он составляет соответственно 40% и 37%. Апалутамид выводится, преимущественно в виде метаболитов, в основном с мочой. После однократного применения меченного радиоактивной меткой апалутамида перорально выведение 89% дозы происходило на протяжении вплоть до 70 дней после приема лекарственного средства. Выведение 65% дозы происходило с мочой (1.2% в виде исходного вещества, 2.7% в виде N-дезметилапалутамида), а 24% с калом (1.5% в виде исходного вещества, 2% в виде N-дезметилапалутамида). После однократного приема значение CL/F апалутамида составило 1.3 л/ч с увеличением этого значения до 2 л/ч при равновесном состоянии с приемом лекарственного средства 1 раз/сут. Средний эффективный T1/2 апалутамида при равновесном состоянии составляет около 3 дней.

Метаболизм апалутамида и образование его активного метаболита, N-десметилапалутамида, опосредованы в равновесном состоянии как изоферментом CYP2C8, так и CYP3A4 в одинаковой степени. Клинически значимых изменений в их общей экспозиции в результате взаимодействия препарата с ингибиторами или индукторами изофермента CYP2C8 или CYP3A4 не ожидается. Апалутамид является индуктором ферментов и переносчиков и может быть причиной увеличения выведения многих широко используемых лекарственных средств. Изофермент CYP2C8 играет роль в выведении апалутамида и в образовании его активного метаболита. В исследовании лекарственного взаимодействия наблюдалось снижение Cmax апалутамида на 21% и повышение AUC на 68% при совместном приеме однократной дозы 240 мг апалутамида с гемфиброзилом (мощным ингибитором изофермента CYP2C8). Для активного вещества (суммарного показателя для апалутамида и скорректированного с учетом мощности активного метаболита) Cmax снизилась на 21%, в то время как AUC повысилась на 45%. Нет необходимости в коррекции начальной дозы в случае совместного применения лекарственного средства с мощным ингибитором изофермента CYP2C8 (например, гемфиброзил, клопидогрел), однако следует рассматривать возможность снижения дозы исходя из его переносимости. Предполагается, что слабые или умеренные ингибиторы изофермента CYP2C8 не оказывают влияния на фармакокинетику апалутамида. Изофермент CYP3A4 играет роль в выведении апалутамида и в образовании его активного метаболита. В исследовании лекарственного взаимодействия наблюдалось снижение Cmax апалутамида на 22% с сохранением AUC на прежних уровнях при совместном приеме однократной дозы 240 мг лекарственного средства с итраконазолом (мощным ингибитором CYP3A4). Для активного вещества (суммарного показателя для апалутамида и скорректированного с учетом мощности активного метаболита) Cmax снизилась на 22% с сохранением AUC на прежнем уровне. Нет необходимости в коррекции начальной дозы в случае совместного лекарственного средства с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, ритонавир, кларитромицин), однако следует рассматривать возможность снижения дозы апалутамида исходя из его переносимости. Предполагается, что слабые или умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 не оказывают влияния на фармакокинетику апалутамида. Апалутамид является мощным индуктором ферментов и увеличивает синтез многих ферментов и переносчиков; поэтому ожидается взаимодействие апалутамида со многими распространенными лекарственными средствами, которые являются субстратами ферментов или переносчиков. Снижение их концентрации в плазме может быть существенным и приводить к потере или снижению клинического эффекта. Существует также риск повышенного образования активных метаболитов. Исследования in vitro показали, что апалутамид и N-дезметилапалутамид являются умеренными или мощными индукторами изоферментов CYP3A4 и CYP2B6, умеренными ингибиторами изоферментов CYP2B6 и CYP2C8 и слабыми ингибиторами изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Апалутамид и N-дезметилапалутамид не влияют на изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 в терапевтически значимых концентрациях. Влияние апалутамида на субстраты изофермента CYP2B6 не было оценено in vivo, и конечный результате настоящее время неизвестен. Когда субстраты изофермента CYP2B6 (например, эфавиренз) применяются совместно с лекарственным средством, должен проводиться контроль за нежелательными реакциями и оцениваться потеря эффективности субстрата, а также может быть необходима корректировка дозы субстрата для поддержания оптимальных концентраций в плазме. У человека апалутамид является мощным индуктором изоферментов CYP3A4 и CYP2C19 и слабым индуктором изофермента CYP2C9. В исследовании лекарственного взаимодействия с использованием "коктейльного" подхода совместный прием апалутамида с однократным пероральным приемом чувствительных субстратов CYP приводил к снижению AUC мидазолама (субстрата CYP3A4) на 92%, снижению AUC омепразола (субстрата CYP2C19) на 85% и снижению AUC S-варфарина (субстрата CYP2C9) на 46%. Апалутамид не оказывал клинически значимого воздействия на субстрат CYP2C8. Совместный прием с лекарственными средствами, которые метаболизируются в основном изоферментами CYP3A4 (например, дарунавир, фелодипин, мидазолам, симвастатин), CYP2C19 (например, диазепам, омепразол) или CYP2C9 (например, варфарин, фенитоин), может привести к ослаблению действия этих лекарственных средств. По возможности рекомендуется заменить эти препараты, либо осуществлять контроль на предмет снижения их эффективности, если терапию решено продолжать. При совместном приеме с варфарином следует контролировать МНО. Индукция изофермента CYP3A4 апалутамидом позволяет предполагать, что УДФ-глюкуронилтрансферазу (УДФ-ГТ) также можно индуцировать посредством активации ядерного прегнан-Х-рецептора (PXR). Совместный прием с препаратами, которые являются субстратами УДФ-ГТ (например, левотироксин, вальпроевая кислота), может привести к снижению системных уровней этих лекарственных средств. При совместном применении с субстратами УДФ-ГТ должна оцениваться потеря эффективности субстрата, а также может быть необходима корректировка дозы субстрата для поддержания оптимальных концентраций в плазме. Показано, что апалутамид является слабым индуктором Р-гликопротеина (P-gp), белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP) и полипептида, транспортирующего органический анион 1В1 (ОАТР1В1). Исследование лекарственного взаимодействия с использованием "коктейльного" подхода показало, что совместный прием апалутамида с однократными пероральными дозами чувствительных субстратов транспортеров привел к снижению AUC фексофенадина (субстрата P-gp) на 30% и снижению AUC розувастатина (субстрата BCRP / ОАТР1В1) на 41%, но не повлиял на Cmax. Совместный прием апалутамида с препаратами, которые являются субстратами P-gp, BCRPили ОАТР1В1, может привести к ослаблению действия этих лекарственных средств. При совместном приеме с субстратами P-gp, BCRP или ОАТР1 В1 необходимо оценивать потерю эффективности субстрата, а также может быть необходима корректировка дозы субстрата для поддержания оптимальных концентраций в плазме. Исходя из данных in vitro, нельзя исключить ингибирование апалутамидом и его N- дезметиловым метаболитом органического катионного транспортера 2 (ОСТ2), транспортера органического аниона 3 (ОАТЗ) и белков экструзии лекарственных препаратов и токсинов (МАТЕ). Ингибирования in vitro органического анионного транспортера 1 (ОАТ1) не наблюдалось. Поскольку антиандрогенная терапия может способствовать удлинению интервала QT, одновременное применение с другими лекарственными препаратами, в отношении которых известно, что они удлиняют интервал QT или способны вызывать возникновение пируэтной тахикардии, такими как антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики (например, галоперидол) и так далее, должно быть тщательно оценено.

Не рекомендуется пациентам с судорогами в анамнезе или другими предрасполагающими факторами, в частности, черепно-мозговой травмой, недавно перенесенным инсультом (в течение одного года), первичными опухолями головного мозга или метастазами в мозгу. Если на фоне применения лекарственного средства развиваются судороги, применение должно быть окончательно прекращено. Риск возникновения судорог выше у пациентов, получающих дополнительные лекарственные средства, снижающие порог судорожной активности. В клинических исследованиях судороги наблюдались у 0.2% пациентов, получавших апалутамид. В этих исследованиях исключались пациенты с судорогами в анамнезе или предрасполагающими факторами к ним. У пациентов, получавших апалутамид, были отмечены случаи падений и переломов. Необходимо оценивать риск падений и переломов перед началом применения лекарственного средства, контролировать состояние пациентов во время лечения, а также необходимо рассмотреть возможность использования специализированных препаратов для костной ткани. Апалутамид является мощным индуктором ферментов и может являться причиной снижения эффективности многих широко используемых лекарственных средств. Поэтому до начала лечения апалутамидом следует проанализировать применение сопутствующих лекарственных средств. Следует избегать одновременного применения апалутамида с лекарственными средствами, которые являются чувствительными субстратами многих метаболизирующих ферментов или переносчиков, если их терапевтический эффект имеет большое значение для пациента, и если коррекция дозы не может быть легко выполнена на основе контроля за эффективностью или концентрацией в плазме. Следует избегать совместного применения с варфарином и кумарин-подобными антикоагулянтами. Если апалутамид назначается совместно с антикоагулянтом, метаболизирующимся CYP2C9 (таким как варфарин или аценокумарол), следует проводить дополнительный мониторинг МНО. Пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, возникшими в течение последних 6 месяцев, включая тяжелую/нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, артериальные или венозные тромбоэмболические явления (например, тромбоэмболию легочной артерии, нарушение мозгового кровообращения, включая транзиторные ишемические атаки), или клинически значимые желудочковые аритмии, были исключены из клинических исследований. Поэтому безопасность применения апалутамида у этих пациентов не установлена. При назначении лекарственного средства необходимо проверять пациентов на наличие факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия или другие сердечно-метаболические нарушения. Данные патологические состояния следует лечить по необходимости, после начала применения апалутамида, согласно установленному протоколу лечения. У пациентов с удлиненным интервалом QT в анамнезе или соответствующими факторами риска, а также у пациентов, получающих сопутствующие лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT, необходимо оценивать отношение пользы и риска, включая вероятность возникновения тахикардии типа "пируэт", до начала терапии.

Простаксен, 60 мг, таб. №30

Простаксен instructions for use