Софовел-С, 400 мг/100 мг, таб. №28

Фармакодинамические свойства Механизм действия Софосбувир является пангенотипным ингибитором РНК-зависимой РНК полимеразы NS5B вируса гепатита C (ВГС), необходимой для репликации вируса. Софосбувир – это нуклеотидное пролекарство, которое в результате внутриклеточного метаболизма преобразуется в фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК ВГС с помощью полимеразы NS5B и действует как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором человеческой ДНК и РНК полимераз, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы. Велпатасвир является ингибитором ВГС, который воздействует на неструктурный белок ВГС NS5A, необходимый и для репликации РНК, и для формирования вирионов ВГС. Выборочные исследования резистентности и перекрестной резистентности in vitro показывают, что механизм действия велпатасвира - это воздействие на NS5A. Противовирусная активность В исследованиях c использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (EC50) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a составили 0.04, 0.11, 0.05, 0.05 и 0.04 мкмоль/л соответственно, а значения EC50 софосбувира против химерных репликонов генотипа 1b, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b, 5a или 6a, составили 0.014-0.015 мкмоль/л. Медиана EC50 софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило: 0.062 мкмоль/л для генотипа 1a; 0.102 мкмоль/л для генотипа 1b; 0.029 мкмоль/л для генотипа 2a и 0.081 мкмоль/л для генотипа 3a. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3. Значения ЕС50 велпатасвира против полноразмерных репликонов NS5A генотипов 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 5a и 6a составили от 0.002 до 0.021 мкмоль/л. Медиана EC50 велпатасвира против химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A клинических изолятов с генотипами 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 4r, 5a и 6a составили от 0.002 до 0.019 мкмоль/л. Присутствие 40% сыворотки крови человека не оказывало влияния на активность софосбувира против ВГС, но снизило в 13 раз активность велпатасвира против репликонов генотипа 1а ВГС. Софосбувир в комбинации с велпатасвиром не проявили антагонистического действия в снижении уровня ВГС РНК в клетках репликонов. Резистентность В культуре клеток Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру были выделены в клеточной культуре для многих генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а. Пониженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичным замещением S282T в NS5B у репликонов всех исследуемых генотипов. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах генотипов 1-6 приводил к 2-18-кратному снижению чувствительности к софосбувиру и снижению репликативной активности вируса на 89-99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. В биохимических тестах способность активного трифосфата софосбувира (GS-461203) к ингибированию рекомбинантной полимеразы NS5B генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, с экспрессированием замены S282T, снизилась по сравнению с возможностью ингибирования рекомбинантной полимеразы NS5B дикого типа, в соответствии с 8.5-24-кратным повышением 50% ингибирующей концентрации (IC50). Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к велпатасвиру были выделены в клеточной культуре in vitro для многих генотипов, включая 1a, 1b, 2a, 3а, 4а, 5а и 6а. Замены в позициях 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93 были связаны с резистентностью NS5A. Варианты, связанные с резистентностью, отобранные в 2 или более генотипах, имели замены F28S, L311/V и Y93H. Направленный мутагенез известных вариантов, связанных с резистентностью NS5A, показал, что заменами, указывающими на более, чем стократное сокращение чувствительности к велпатасвиру, являются M28G, A92K и Y93H/N/R/W в генотипе 1a, A92K в генотипе 1b, C92T и Y93H/N в генотипе 2b, Y93H в генотипе 3, а также L31V и P32A/L/Q/R в генотипе 6. Отдельные замены, исследованные в генотипах 2a, 4a или 5a, не указывали на >100-кратное сокращение чувствительности к велпатасвиру. Комбинации этих вариантов часто указывали на более выраженное снижение чувствительности к велпатасвиру, чем отдельные варианты, ассоциированные с резистентностью. В клинических исследованиях Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом В объединенном анализе пациентов без цирроза и с компенсированным циррозом, получавшими препарат в течение 12 недель в ходе трех исследований фазы 3, 12 пациентов (2 с генотипом 1 и 10 с генотипом 3) были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни у одного из пациентов с ВГС генотипов 2, 4, 5 или 6 не развилась вирусологическая неудача. В обоих случаях вирусологической неудачи при генотипе 1 ВГС были выявлены варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью: один с заменой Y93N, другой с L311/V и Y93H. У обоих пациентов исходно варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью, не выявлялись. Варианты, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, у этих 2 пациентов на момент вирусологической неудачи выявлены не были. Из 10 пациентов с генотипом 3 и вирусологической неудачей, Y93H выявили у всех 10 пациентов на момент неудачи, у 4 пациентов Y93H также обнаруживался исходно. Варианты, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, на момент неудачи не были выявлены ни у одного из 10 пациентов. Пациенты с декомпенсированным циррозом В ходе одного из исследований фазы 3 у пациентов с декомпенсированным циррозом, получавшим препарат + рибавирин (РБВ) в течение 12 недель, 3 пациента (1 с генотипом 1 и 2 с генотипом 3) были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни у одного из пациентов с генотипом 2 или 4 ВГС при лечении препаратом + рибавирин в течение 12 недель не развилась вирусологическая неудача. Из трех пациентов 2 пациента с генотипом 3 имели вариант Y93H, связанный с резистентностью NS5A, возникший на момент неудачи, и у другого пациента был Y93H исходно и на момент вирусологической неудачи, а также на момент неудачи были выявлены на низком уровне (<5%) варианты N142T и E237G, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B. Анализ фармакокинетики у этого пациента указывал на отсутствие приверженности к лечению. В данном исследовании у 2 пациентов, получавших лечение препаратом в течение 12 или 24 недель без РБВ, наряду с L159F развился вариант NS5B S282T на низком уровне (<5%). Влияние исходных уровней вариантов вируса гепатита С, ассоциированных с резистентностью, на результат лечения Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом Были проведены анализы для изучения взаимосвязи между существующими исходными вариантами NS5А, ассоциированными с резистентностью, и исходом лечения у пациентов без цирроза или с компенсированным циррозом в трех фазах 3 клинических исследований (ASTRAL-1, ASTRAL-2 и ASTRAL-3). Из 1035 пациентов, получавших лечение велпатасвиром/софосбувиром в трех клинических исследованиях фазы 3, 1023 пациента были включены в анализ вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью; 7 пациентов были исключены из исследования, т.к. они не достигли устойчивого вирусологического ответа (УВО12), а также не имели вирусологическую неудачу и 5 пациентов дополнительно были исключены поскольку не удалось секвенирование гена NS5А. В объединенном анализе фазы 3 исследований, у 380 из 1023 пациентов (37%) исходно имелись варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью. У пациентов, инфицированных ВГС генотипов 2, 4 и 6, варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью, встречались чаще (70%, 63% и 52% соответственно), чем у пациентов с генотипом 1 (23%), генотипом 3 (16%) и генотипом 5 (18%) ВГС. Присутствующие исходно варианты, ассоциированные с резистентностью, не оказывали существенного воздействия на частоту достижения УВО12 у пациентов с генотипом 1, 2, 4, 5 и 6 ВГС, как показано в Таблице 1. Пациенты, инфицированные ВГС генотипа 3, исходно с вариантом Y93H в NS5A, ассоциированным с резистентностью, реже достигали УВО12 в сравнении с пациентами без Y93H после лечения препаратом течение 12 недель, в соответствии с данными Таблицы 2 . В исследовании ASTRAL-3 варианты У93Н, ассоциированные с резистентностью, определялись в начале исследования у 9% пациентов, получавших в течение 12 недель. Варианты NS5В NI S282T, ассоциированные с резистентностью, не определялись в исходных последовательностях NS5В у каких-либо пациентов в фазе 3 исследований. УВО12 был достигнут у 77 пациентов, которые имели исходно варианты NS5В NI, ассоциированные с резистентностью, включающие N142T, L159F, E/N237G, С/М289L/1, L320F/I/V, V321А/I и S282G+V321I. Пациенты с декомпенсированным циррозом (класс В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (ЧПТ)) Были проведены анализы для изучения взаимосвязи между существующими исходно вариантами NS5A, ассоциированными с резистентностью, и исходом лечения у пациентов с декомпенсированным циррозом в одном клиническом исследовании фазы 3 (ASTRAL-4). Из 87 пациентов, получавших препарат + рибавирин, 85 пациентов были включены в анализ вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью; 2 пациента были исключены из анализа, т.к. они как не достигли УВО12, так и не имели вирусологической неудачи. Среди пациентов, которые получали препарат + рибавирин в течение 12 недель, 29% (25/85) пациентов имели в начале исследования варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью: 29% (19/66), 75% (3/4), 15% (2/13) и 50% (1/2) пациентов с генотипами 1, 2, 3 и 4 ВГС соответственно. Достижение УВО12 у пациентов исходно с или без вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью, получавших препарат + рибавирин в течение 12 недель. Единственный пациент с генотипом 3, который имел исходно варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью, и не достиг УВО12, имел замену Y93H в NS5A; фармакокинетические данные этого пациента свидетельствуют об отсутствии приверженности к терапии. Три пациента в группе + рибавирин в течение 12 недель имели исходно варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью (N142T и L159F), и все три пациента достигли УВО12. Дети Наличие вариантов NS5A и NS5B, ассоциированных с резистентностью, не оказывало влияния на исход лечения. Все пациенты, имевшие исходно варианты, ассоциированные с резистентностью к NS5A (n=23) или нуклеозидному ингибитору NS5B (n=5), достигли УВО через 12 недель лечения препаратом . Перекрестная резистентность Данные in vitro предполагают, что большинство вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью, которая указывает на устойчивость к ледипасвиру и даклатасвиру, оставались чувствительными к велпатасвиру. Велпатасвир был полностью активен при замене S282T в NS5B, ассоциированной с резистентностью к софосбувиру, в то время как все велпатасвир-резистентные замены в NS5A были полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и велпатасвир были в полной степени активны против замен, связанных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с разными механизмами действия, например, ненуклеозидным ингибиторам NS5B и ингибиторам протеазы NS3. Эффективность препарата не оценивалась у пациентов с предшествующей неудачей лечения другими схемами, включающими ингибитор NS5A. Клиническая эффективность и безопасность Взрослые Эффективность препарата оценивалась в трех исследованиях фазы 3 у пациентов с ХГС генотипов 1-6 с или без компенсированного цирроза, в одном исследовании фазы 3 у пациентов с ХГС генотипов 1-6 с декомпенсированным циррозом, в одном исследовании фазы 3 у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1 с ВГС генотипов 1-6 и в одном исследовании фазы 2 у пациентов с ХГС и терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа. Доза рибавирина рассчитывалась по массе тела (1000 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥75 кг) и назначалась в 2 раздельных приема. Рибавирин принимали в комбинации с софосбувиром в исследованиях ASTRAL-2 и ASTRAL-3 или в комбинации с препаратом в исследовании ASTRAL-4. Коррекция дозы рибавирина производилась согласно инструкции по применению рибавирина. Уровни РНК ВГС в сыворотке крови измеряли в ходе клинических исследований с помощью теста для определения наличия вируса гепатита С - "COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV test" (версия 2.0) с нижним пределом количественного определения (НПКО) в 15 МЕ/мл. Устойчивый вирусологический ответ (УВО12), под которым понимали концентрацию РНК ВГС менее НПКО через 12 недель после прекращения лечения, был первичной конечной точкой для определения показателя эффективности лечения ВГС-инфекции. Клинические исследования пациентов без цирроза и пациентов с компенсированным циррозом Взрослые пациенты с ХГС генотипов 1, 2, 4, 5 и 6 – ASTRAL-1 (исследование 1138) Исследование ASTRAL-1 было рандомизированным, двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, в котором оценивали лечение препаратом в течение 12 недель по сравнению с применением плацебо в течение 12 недель у пациентов с ХГС генотипов 1, 2, 4, 5 или 6. Пациенты с ХГС генотипов 1, 2, 4 или 6 были рандомизированы в группу лечения препаратом в течение 12 недель или группу плацебо в течение 12 недель в соотношении 5:1. Пациенты с ХГС генотипа 5 были включены в группу применения препарата . При рандомизации пациенты были стратифицированы по генотипу ВГС (1, 2, 4, 6 и неопределенный) и по наличию или отсутствию цирроза. Демографические и исходные характеристики между группами применения препарата и плацебо были сбалансированы. Из 740 пациентов, получивших лечение, медианный возраст составил 56 лет (диапазон: от 18 до 82 лет); 60% пациентов составляли мужчины; 79% принадлежали к европеоидной расе, 9% - к негроидной расе; 21% имели исходный индекс массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м2; доли пациентов с ХГС генотипов 1, 2, 4, 5 или 6 составляли 53%, 17%, 19%, 5% и 7% соответственно; 69% имели не-СС генотип аллели IL28B (СТ или ТТ); 74% имели исходный уровень РНК ВГС не менее 800 000 МЕ/мл; 19% имели компенсированный цирроз и 32% ранее получали терапию ХГС. Взрослые пациенты с ХГС генотипа 2 - ASTRAL-2 (исследование 1139) Исследование ASTRAL-2 было открытым рандомизированным исследованием, в котором оценивали лечение препаратом в течение 12 недель по сравнению с применением препаратов Софосбувир + Рибавирин в течение 12 недель у пациентов с ХГС генотипа 2. Пациенты были рандомизированы в группу лечения препаратом в течение 12 недель или группу Софосбувир + Рибавирин в течение 12 недель в соотношении 1:1. Рандомизацию стратифицировали по наличию или отсутствию цирроза и по предшествующему опыту терапии (ранее не получали или получали лечение). Демографические и исходные характеристики в двух группах лечения были сбалансированы. Из 266 пациентов, получивших лечение, медианный возраст составил 58 лет (диапазон: от 23 до 81 лет); 59% пациентов составляли мужчины; 88% принадлежали к европеоидной расе, 7% - к негроидной расе; 33% имели исходный ИМТ ≥30 кг/м2; 62% имели не-СС генотип аллели IL28B (СТ или ТТ); 80% имели исходный уровень РНК ВГС не менее 800 000 МЕ/мл; 14% имели компенсированный цирроз и 15% ранее получали терапию ХГС. Лечение препаратом в течение 12 недель продемонстрировало статистическое превосходство (р=0.018) над терапией препаратами Софосбувир + Рибавирин в течение 12 недель (разница в лечении составляет +5.2%; 95% ДИ: от +0.2% до +10.3%). Взрослые пациенты с ХГС генотипа 3 - ASTRAL-3 (исследование 1140) Исследование ASTRAL-3 было открытым рандомизированным исследованием, в котором оценивали лечение препаратом в течение 12 недель по сравнению с применением препаратов Софосбувир + Рибавирин в течение 24 недель у пациентов с ХГС генотипа 3. Пациенты были рандомизированы в группу лечения препаратом в течение 12 недель и группу Софосбувир + Рибавирин в течение 24 недель в соотношении 1:1. Рандомизацию стратифицировали по наличию или отсутствию цирроза и по предшествующему опыту терапии (ранее не получали или получали лечение). Демографические и исходные характеристики в 2 группах лечения были сбалансированы. Из 552 пациентов, получивших лечение, медианный возраст составил 52 года (диапазон: от 19 до 76 лет); 62% пациентов составляли мужчины; 89% принадлежали к европеоидной расе, 9% были азиатами, 1% принадлежали к негроидной расе; 20% имели исходный ИМТ ≥30 кг/м2; 61% имели не-СС генотип аллели IL28B (СТ или ТТ); 70% имели исходный уровень РНК ВГС не менее 800 000 МЕ/мл; 30% имели компенсированный цирроз и 26% ранее получали терапию ХГС. Лечение препаратом в течение 12 недель продемонстрировало статистическое превосходство (р<0.001) над терапией препаратами Софосбувир + Рибавирин в течение 24 недель (разница в лечении составляет +14.8%; 95% ДИ: от +9.6% до +20.0%). Исследование ASTRAL-4 было открытым рандомизированным исследованием у пациентов инфекцией ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6 и циррозом печени класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт. Пациенты были рандомизированы в группу лечения препаратом в течение 12 недель, группу лечения препаратом + рибавирин в течение 12 недель или группу лечения препаратом в течение 24 недель в соотношении 1:1:1. Рандомизация была стратифицирована по генотипу ВГС (1, 2, 3, 4, 5, 6 и неопределенный). Демографические и исходные характеристики в группах лечения были сбалансированы. Из 267 пациентов, получивших лечение, медианный возраст составил 59 лет (диапазон: от 40 до 73 лет); 70% пациентов составляли мужчины; 90% принадлежали к европеоидной расе, 6% - к негроидной расе; 42% имели исходный ИМТ ≥30 кг/м2. Доли пациентов с генотипами ВГС 1, 2, 3, 4 или 6 составляли 78%, 4%, 15%, 3% и <1% (1 пациент) соответственно. Ни один пациент с генотипом 5 ВГС не был включен в исследование. 76% пациентов имели не-СС генотип аллели IL28B (СТ или ТТ); 56% имели исходный уровень РНК ВГС не менее 800 000 МЕ/мл, 55% ранее получали терапию ХГС; 90% и 95% пациентов имели цирроз класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт и ≤15 баллов по шкале MELD (модель для оценки терминальной стадии заболевания печени) на исходном уровне соответственно. Ни у одного из пациентов с инфекцией ВГС генотипов 2, 4 или 6 не отмечалась вирусологическая неудача. Клинические исследования пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1 - ASTRAL-5 (исследование 1202) Исследование ASTRAL-5 оценивало лечение препаратом в течение 12 недель у пациентов с инфекцией ВГС генотипов 1, 2, 3 или 4, коинфицированных ВИЧ-1 (генотипы 5 и 6 ВГС также допускались, но ни один пациент с этими генотипами не был включен). Пациенты принимали постоянную антиретровирусную терапию ВИЧ-1, которая включала эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или абакавир/ламивудин, принимаемые с ритонавиром, усиленным ингибитором протеазы (атазанавир, дарунавир или лопинавир), рилпивирином, ралтегравиром или эмтрицитабином/тенофовира дизопроксила фумаратом/элвитегравиром/кобицистатом. Из 106 пациентов, получивших лечение, медианный возраст составил 57 лет (диапазон: от 25 до 72 лет); 86% пациентов составляли мужчины; 51% принадлежали к европеоидной расе, 45% - к негроидной расе; 22% имели исходный ИМТ ≥30 кг/м2; 19 пациентов (18%) имели компенсированный цирроз и 29% ранее получали лечение ХГС. Общее среднее количество CD4+ составило 598 клеток/мкл (диапазон: 183-1513 клеток/мкл). УВО12 был достигнут у 19 из 19 пациентов с циррозом. Ни у кого из пациентов не отмечалось активизации ВИЧ-1-инфекции в период исследования, количество CD4+ клеток было стабильным во время лечения. Клинические исследования пациентов с почечной недостаточностью - исследование 4062 Исследование 4062 было открытым клиническим исследованием, в котором оценивали лечение препаратом в течение 12 недель у 59 пациентов с инфекцией ВГС и терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа. Доли пациентов с генотипами ВГС 1, 2, 3, 4, 6 или неопределенным составляли 42%, 12%, 27%, 7%, 3% и 9% соответственно. Исходно 29% пациентов имели цирроз, 22% ранее получали терапию, 32% перенесли трансплантацию почки, 92% находились на гемодиализе и 8% на перитонеальном диализе; средняя продолжительность диализа составляла 7.3 года (диапазон: от 0 до 40 лет). Среднее значение УВО составило 95% (56/59); из трех пациентов, которые не достигли УВО12, один пациент завершил терапию препаратом , и у него возник рецидив, двое пациентов не соответствовали критериям вирусологической неудачи. Дети Эффективность применения комбинации велпатасвир/софосбувир в течение 12 недель у детей в возрасте от 6 лет и старше, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4 или 6, оценивалась в открытом клиническом исследовании фазы 2, включавшем 173 пациента с ХГС. Пациенты в возрасте от 12 до <18 лет Эффективность применения комбинации велпатасвир/софосбувир в течение 12 недель у детей в возрасте от 12 лет и <18 лет, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4 или 6, оценивалась в открытом клиническом исследовании фазы 2, включавшем 102 пациента с ХГС. В общей сложности 80 пациентов (78%) ранее не получали противовирусную терапию, а 22 пациента (22%) имели опыт лечения. Средний возраст составлял 15 лет (от 12 до 17 лет); 51% пациентов были женского пола; 73% были европеоидной расы, 9% - афроамериканцы, 11% - азиатского происхождения; 14% были испаноговорящие/латиноамериканского происхождения; средний ИМТ составлял 22.7 кг/м2 (в диапазоне от 12.9 до 48.9 кг/м2); средняя масса тела составляла 61 кг (в диапазоне от 22 до 147 кг); 58% исходно имели уровень РНК ВГС, превышающий или равный 800 000 МЕ/мл; соотношение пациентов с генотипами 1, 2, 3, 4 или 6 ВГС составляло 74%, 6%, 12%, 2% и 6% соответственно; ни один пациент не имел установленный цирроз печени. Большинство пациентов (89%) были инфицированы путем вертикальной передачи. Общая частота УВО составила 95% (97/102): 93% (71/76) у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1 и 100% у пациентов с ХГС генотипа 2 (6/6), генотипа 3 (12/12), генотипа 4 (2/2) и генотипа 6 (6/6). У одного пациента, который раньше прекратил лечение, развился рецидив; другие четыре пациента, которые не достигли УВО12, не соответствовали критериям вирусологической неудачи (например, потеря из-под наблюдения). Пациенты в возрасте от 6 до <12 лет Применения комбинированного препарата велпатасвир/софосбувир оценивали у 71 пациента в возрасте от 6 до 12 лет, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3 и 4. В общей сложности 67 пациентов (94%) ранее не получали терапии, а 4 пациента (6%) получали терапию. Медианный возраст пациентов составлял 8 лет (диапазон: 6-11); 54% пациентов были женского пола; 90% принадлежали к европеоидной расе; 6% - к негроидной; 1% принадлежали к азиатской расе; 10% были испанского происхождения или латиноамериканцами; средний ИМТ составил 17.4 кг/м2 (диапазон: 12.8 - 30.9 кг/м2); средняя масса тела составила 30 кг (диапазон: 18-78 кг); 48% имели исходный уровень РНК ВГС в крови выше или равный 800 000 МЕ/мл; доля пациентов с генотипом ВГС 1, 2, 3 или 4 составила 76%, 3%, 15% и 6%, соответственно; ни у кого из пациентов не был диагностирован цирроз печени. Большинство пациентов были инфицированы путем вертикальной передачи (94%). Общая частота достижения УВО составила 93% (66/71), 93% (50/54) в группе пациентов с генотипом 1, 91% (10/11) пациентов в группе пациентов с генотипом 3, и 100% (2/2) в группе пациентов с генотипом 2 и генотипом 4 (4/4) ВГС. У одного пациента была зарегистрирована вирусологическая неудача в процессе лечения; остальные 4 пациента, не достигшие УВО12, не соответствовали критериям вирусологической неудачи (т.е. был утрачен контакт для дальнейшего наблюдения). Пациенты пожилого возраста В клинических исследованиях препарата приняли участие 156 пациентов в возрасте 65 лет и старше (12% от общего количества пациентов в фазе 3 клинических исследований). Уровни ответа на лечение, наблюдавшиеся у пациентов ≥65 лет, были аналогичны тем, которые наблюдались у пациентов <65 лет. Данные доклинической безопасности Софосбувир Экспозиция софосбувира в исследовании на грызунах не определялась вероятно из-за высокой активности эстеразы, и вместо нее использовалась экспозиция основного метаболита GS-331007 для определения предела экспозиции. Софосбувир не проявлял признаков генотоксичности в ряде in vitro или in vivo исследований, включая бактериологический анализ на мутагенность, анализ хромосомных аберраций с использованием человеческих лимфоцитов периферической крови и микроядерные анализы у мышей in vivo. В исследованиях токсического воздействия софосбувира на развитие плода у крыс и кроликов тератогенных эффектов не наблюдалось. Софосбувир не оказывал нежелательных эффектов на поведение, репродуктивную функцию или развитие потомства в пре- и постнатальном периодах развития. Софосбувир не демонстрировал признаков канцерогенности в 2-летних исследованиях на мышах и крысах при экспозиции метаболита GS-331007 до 15 и 9 раз соответственно выше, чем экспозиция у человека. Велпатасвир Велпатасвир не проявлял признаков генотоксичности в ряде in vitro или in vivo исследований, включая бактериологический анализ на мутагенность, анализ хромосомных аберраций с использованием человеческих лимфоцитов периферической крови и микроядерные анализы у крыс in vivo. Велпатасвир не демонстрировал признаков канцерогенности в 6-месячном исследовании на трансгенных мышах rasH2 и в 2-летнем исследовании на крысах при экспозиции не менее, чем в 50 и 5 раз соответственно выше экспозиции у человека. Велпатасвир не оказывал никаких нежелательных эффектов на способность к спариванию и фертильность. В исследованиях токсического воздействия велпатасвира на развитие плода у мышей и крыс при экспозиции AUC приблизительно в 31 и 6 раз соответственно выше, чем экспозиция у человека в рекомендованных клинических дозах, тератогенных эффектов не наблюдалось. Однако возможный тератогенный эффект был отмечен у кроликов, у которых наблюдалось увеличение общих висцеральных пороков развития при экспозиции AUC у животных в 0.7 раза больше по сравнению с экспозицией у человека в рекомендованных клинических дозах. Релевантность этих заключений у человека не известна. Велпатасвир не оказывал нежелательных эффектов на поведение, репродуктивную функцию или развитие потомства в пре- и постнатальном периодах развития у крыс при экспозиции AUC, примерно в 5 раз превышающей экспозицию у человека в рекомендованных клинических дозах.

Всасывание Фармакокинетические свойства софосбувира, основного циркулирующего неактивного метаболита софосбувира (GS-331007) и велпатасвира оценивались у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хроническим гепатитом C. После приема препарата внутрь софосбувир быстро всасывается, и средняя Cmax в плазме крови наблюдается через 1 ч после приема дозы. Средние Cmax неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови наблюдаются через 3 ч после приема дозы. Средние Cmax велпатасвира наблюдаются через 3 ч после приема дозы. По результатам популяционных фармакокинетических исследований у пациентов, инфицированных ВГС, в равновесном состоянии значения AUC0-24 софосбувира (n=982), неактивного метаболита (GS-331007) (n=1428) и велпатасвира (n=1425) составили 1260, 13970 и 2970 нг×ч/мл соответственно. Значения Cmax софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) и велпатасвира в равновесном состоянии составили 566, 868 и 259 нг/мл соответственно. AUC0-24 и Cmax софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) совпадали у здоровых взрослых и у пациентов с инфекцией ВГС. Относительно здоровых субъектов (n=331) показатели AUC0-24 и Cmax велпатасвира были, соответственно, на 37% и 41% ниже у пациентов, инфицированных ВГС. Влияние приема пищи В зависимости от приема пищи прием однократной дозы препарата с умеренно жирной пищей (~600 ккал, 30% жира) или с пищей повышенной жирности (~800 ккал, 50% жира) приводил к 34% и 21% повышению AUC0-inf велпатасвира соответственно, а также к 31% и 5% повышению Cmax соответственно, по сравнению с приемом препарата натощак. Пища с умеренным или высоким содержанием жира повышала значение AUC0-inf софосбувира на 60% и 78% соответственно, однако не оказывала существенного влияния на значение Cmax софосбувира. Пища с умеренным или высоким содержанием жира не изменяла значение AUC0-inf неактивного метаболита (GS-331007), но приводила к снижению Cmax на 25% и 37% соответственно. Процент отклика в исследовании фазы 3 был одинаковым для пациентов, инфицированных ВГС, принимавших препарат вместе с приемом пищи или в другое время. Препарат может приниматься независимо от приема пищи. Распределение Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови составляет 61-65%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание неактивного метаболита (GS-331007) с белками плазмы крови человека было минимальным. После однократного приема дозы 400 мг [14C]-софосбувира у здоровых добровольцев, коэффициент соотношения [14C]-радиоактивности крови и плазмы составил приблизительно 0.7. Степень связывания велпатасвира с белками плазмы крови человека составляет >99.5%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 0.09 мкг/мл до 1.8 мкг/мл. После однократного приема дозы 100 мг [14C]-велпатасвира у здоровых добровольцев коэффициент соотношения [14C]-радиоактивности крови и плазмы был в диапазоне от 0.52 до 0.67. Метаболизм Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз эфира карбоновой кислоты, который катализируется катепсином А человека или карбоксилэстеразой 1, и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного метаболита (GS-331007), который не поддается эффективному рефосфорилированию, не обладает действием против ВГС in vitro. Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются субстратами или ингибиторами UGT1A1 или энзимов CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После приема однократной дозы 400 мг [14C]-софосбувира внутрь, доля неактивного метаболита (GS-331007) составляет приблизительно >90% от общей системной экспозиции. Велпатасвир является субстратом энзимов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным оборотом. При приеме однократной дозы в 100 мг [14C]-велпатасвира, большая часть (>98%) радиоактивности в плазме крови приходилось на исходную субстанцию препарата. Моногидроксилированный и дезметилированный велпатасвир - метаболиты, идентифицированные в плазме крови человека. Неизменный велпатасвир является основной субстанцией, присутствующей в кале. Выведение После однократного приема внутрь [14C]-софосбувира в дозе 400 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [14C] составила более 92%, из которой приблизительно 80%, 14% и 2.5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Большую часть дозы софосбувира, выводимой с мочой, составлял неактивный метаболит (GS-331007) (78%) и лишь 3.5% выводилось в неизмененном виде. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007). Средний терминальный Т1/2 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) после приема препарата составил 0.5 и 25 ч соответственно. После однократного приема внутрь [14C]-велпатасвира в дозе 100 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [14C] составила 95%, из которой приблизительно 94 и 0.4% выводилось с калом и мочой соответственно. Неизмененный велпатасвир являлся основной субстанцией, присутствовавшей в кале, из расчета по среднему значению 77% от принятой дозы, с дальнейшим образованием моногидроксилированного велпатасвира (5.9%) и дезметилированного велпатасвира (3.0%). Эти данные указывают на то, что экскреция исходной субстанции препарата с желчью являлась основным путем выведения велпатасвира. Средний терминальный Т1/2 велпатасвира после приема препарата составляет около 15 ч. Линейность/нелинейность Значение AUC велпатасвира повышается приблизительно пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 25 мг до 150 мг. Значение AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз от 200 мг до 1200 мг. Вероятность лекарственного взаимодействия софосбувира/велпатасвира in vitro Софосбувир и велпатасвир являются субстратами транспортеров P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), а неактивный метаболит (GS-331007) – нет. Велпатасвир также является субстратом OATP1B. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством энзимов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Велпатасвир является ингибитором транспортера P-гликопротеина, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3 и его участие во взаимодействии препаратов с этими транспортерами, прежде всего, ограничивается процессом абсорбции. При клинически значимой концентрации в плазме велпатасвир не ингибирует печеночный белок-транспортер солей желчных кислот (BSEP), котранспортерный белок натрия таурохолата (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 или переносчики органических катионов (OCT1) и почечных транспортеров OCT2, OAT1, OAT3, белок множественной лекарственной резистентности (MRP2) или белок экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE1), или изоферменты системы цитохрома P450 или уридинглюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1. Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ингибиторами транспортеров P-гликопротеина, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. Неактивный метаболит (GS-331007) не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1. Фармакокинетика у особых групп пациентов Пол и раса. Расовая принадлежность или пол не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира. Пациенты с почечной недостаточностью. Влияние почечной недостаточности различной степени тяжести на экспозицию компонентов препарата по сравнению с экспозицией у пациентов с нормальной функцией почек. Фармакокинетика софосбувира изучалась после применения разовой дозы софосбувира 400 мг у взрослых пациентов, не инфицированных ВГС, при почечной недостаточности легкой степени (рСКФ ≥50 и <80 мл/мин/1.73 м2), средней (рСКФ ≥30 и <50 мл/мин/1.73 м2) и тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м2), а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым необходимо проведение гемодиализа. Фармакокинетику софосбувира оценивали в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ >80 мл/мин/1.73 м2). Неактивный метаболит GS-331007 эффективно выводился при гемодиализе с коэффициентом экстракции примерно 53%. После однократного приема 400 мг софосбувира при 4-часовом сеансе гемодиализа выводилось 18% принятой дозы софосбувира. Фармакокинетика софосбувира и GS-331007 у пациентов, инфицированных ВГС, с почечной недостаточностью тяжелой степени, принимавших софосбувир в дозе 200 мг с рибавирином (n=10) или софосбувир в дозе 400 мг с рибавирином (n=10) в течение 24 недель или комбинацию ледипасвир/софосбувир в дозе 90 мг/400 мг в течение 12 недель (n=18) была сопоставима с фармакокинетикой у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, не инфицированных ВГС. Фармакокинетика велпатасвира изучалась после приема разовой дозы велпатасвира 100 мг взрослыми пациентами, не инфицированными ВГС, с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта). Фармакокинетика велпатасвира, софосбувира и GS-331007 изучалась у пациентов, инфицированных ВГС, с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа, принимавших препарат в течение 12 недель (n=59), и оценивалась в сравнении с пациентами без почечной недостаточности, принимавшими участие в клинических исследованиях велпатасвира/софосбувира 2/3 фазы. Пациенты с печеночной недостаточностью. Популяционные анализы фармакокинетики у взрослых пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз печени (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). Популяционные анализы фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию велпатасвира (см. раздел "Режим дозирования"). Пациенты пожилого возраста. На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, в диапазоне от 18 до 82 лет возраст не оказывает клинически значимого эффекта на экспозицию софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира. Дети. Экспозиция велпатасвира, софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов детского возраста от 6 лет и старше, принимавших препарат велпатасвир/софосбувир в дозе 100 мг + 400 мг или 50 мг + 200 мг внутрь 1 раз/сут, была аналогична экспозиции у взрослых пациентов, принимавших препарат велпатасвир/софосбувир в дозе 100 мг + 400 мг внутрь 1 раз/сут. Фармакокинетика велпатасвира, софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у детей в возрасте младше 6 лет и с массой тела менее 17 кг не установлена. Масса тела. На основании популяционных анализов фармакокинетики у взрослых установлено, что масса тела не оказывает клинически существенного влияния на экспозицию софосбувира или велпатасвира.

Препарат показан для лечения хронического гепатита С (ХГС) у пациентов в возрасте от 6 лет и старше и с массой тела не менее 17 кг (см. разделы "Фармакологическое действие", "Режим дозирования", "Особые указания").

Гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата; Пациенты, получающие сильные индукторы Р-гликопротеина и/или изоферментов цитохрома Р450 (CYP) (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Резюме профиля безопасности Профиль безопасности препарата был определен на основании объединенных данных клинических исследований Фазы 3 у пациентов с генотипами ВГС 1, 2, 3, 4, 5 или 6. В клинических исследованиях нежелательных реакций на препарат выявлено не было. В ходе пострегистрационных исследований сообщалось о случаях тяжелой брадикардии и блокады сердца при применении лекарственных препаратов, содержащих софосбувир, в сочетании с амиодароном. Также после лечения противовирусными препаратами прямого действия наблюдались случаи реактивации ВГВ у пациентов с коинфекцией ВГС/ВГВ (см. раздел "Особые указания"). Табличное резюме нежелательных реакций Оценка нежелательных реакций на фоне приема препарата основана на данных по безопасности, полученных из клинических исследований и в рамках пострегистрационного применения. Все нежелательные реакции представлены ниже в таблице 17 и распределены по классам систем органов и частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000). Описание отдельных нежелательных реакций Нарушения сердечного ритма Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, AV-блокады или синоатриальной блокады) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном и/или другими препаратами, которые снижают ЧСС (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие"). Нарушения со стороны кожи Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона. Пациенты с декомпенсированным циррозом Профиль безопасности препарата оценивался в ходе одного открытого исследования, в котором пациенты с циррозом печени класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт принимали препарат в течение 12 недель (n=90), + рибавирин в течение 12 недель (n=87) или в течение 24 недель (n=90). Наблюдавшиеся нежелательные явления соответствовали ожидаемым клиническим последствиям декомпенсированного заболевания печени или известному профилю токсичности рибавирина для пациентов, принимающих препарат в сочетании с рибавирином. Среди 87 пациентов, получавших лечение с применением препарата + рибавирин в течение 12 недель, снижение гемоглобина до значения менее 10 г/дл и 8.5 г/дл во время лечения было отмечено у 23% и 7% пациентов соответственно. Рибавирин был отменен у 15% пациентов, принимавших препарат + рибавирин в течение 12 недель, вследствие нежелательных явлений. Пациенты с почечной недостаточностью Безопасность препарата оценивалась в 12-недельном неконтролируемом клиническом исследовании, включавшем 59 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа. В этих условиях экспозиция метаболита софосбувира GS-331007 увеличивалась в 20 раз, превышая уровни, при которых в доклинических исследованиях наблюдались нежелательные реакции. По результатам оценки этих ограниченных клинических данных по безопасности профиль нежелательных явлений и летальных исходов на фоне приема препарата практически не отличался от ожидаемого профиля у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Дети Наблюдаемые нежелательные реакции соответствовали тем, которые наблюдались в клинических исследованиях препарата с участием взрослых. Оценка безопасности применения препарата у детей в возрасте от 6 лет и старше основывается на данных, полученных в открытом клиническом исследовании фазы 2 (исследование 1143), в котором принимало участие 175 пациентов, принимавших велпатасвир/софосбувир в течение 12 недель. Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза-риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Поскольку препарат содержит велпатасвир и софосбувир, при его приеме возможны любые случаи взаимодействия, обусловленные указанными активными веществами по отдельности. Возможное влияние препарата на другие лекарственные средства Велпатасвир является ингибитором переносчика P-гликопротеина и BCRP, транспортных полипептидов органических анионов OATP1B1 и OATP1B3. Одновременное применение препарата с лекарственными препаратами, представляющими собой субстраты указанных транспортеров, может повысить экспозицию этих лекарственных препаратов. См. таблицу 18, в которой приведены примеры взаимодействий с чувствительными субстратами P-гликопротеина (дигоксином), BCRP (розувастатином) и OATP (правастатином). Возможное влияние других лекарственных средств на препарат Велпатасвир и софосбувир являются субстратами переносчика P-гликопротеина и BCRP. Велпатасвир также является субстратом транспортера препаратов OATP1B. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами P-гликопротеина или сильными индукторами CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]), способны снизить концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта велпатасвира/софосбувира. Применение таких лекарственных препаратов с препаратом противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами P-гликопротеина и/или изоферментов CYP (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин), могут вызывать снижение концентрации велпатасвира или софосбувира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического эффекта препарата . Совместное применение препарата с такими лекарственными препаратами не рекомендуется (см. раздел "Особые указания"). Совместное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими P-гликопротеин или BCRP может повысить концентрации велпатасвира или софосбувира в плазме крови. Лекарственные препараты, ингибирующие OATP, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут повысить концентрацию велпатасвира в плазме крови. Клинически значимые взаимодействия лекарственных препаратов с препаратом , опосредованные ингибиторами P-гликопротеина, BCRP, OATР или CYP450, не ожидаются. Препарат можно применять совместно с ингибиторами P-гликопротеина, BCRP, OATP и изоферментами CYP. Пациенты, получающие антагонисты витамина К Поскольку при совместном применении с препаратом может изменяться функция печени, рекомендуется тщательный мониторинг значений МНО. Влияние противовирусных препаратов прямого действия на препараты, метаболизирующиеся в печени Изменения функции печени при приеме противовирусных препаратов прямого действия могут оказывать влияние на фармакокинетику препаратов, метаболизирующихся в печени (например, иммуносупрессивных препаратов, таких как ингибиторы кальциневрина), в отношении выведения ВГС из организма. Взаимодействие препарата и других лекарственных средств В таблице 18 представлен список установленных или потенциально клинически значимых случаев взаимодействия лекарственных средств (коэффициент 90% доверительного интервала (ДИ) геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов был без изменений - "↔", повысился - "↑", понизился - "↓", в сравнении с установленными граничными значениями). Описанные случаи взаимодействия лекарственных средств основаны на исследованиях, проведенных с применением комбинации велпатасвир/софосбувир или велпатасвира и софосбувира, как отдельных действующих веществ, или же существуют предпосылки для случаев взаимодействия лекарственных средств, обусловленных применением комбинации велпатасвир/софосбувир. В таблицу включены не все препараты.

Лечение препаратом должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита С. Принимают внутрь, независимо от приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не рекомендуется разжевывать или разламывать из-за горького вкуса. Взрослые Рекомендуемая доза препарата для взрослых - 1 таблетка 100 мг + 400 мг 1 раз/сут независимо от приема пищи (см. раздел "Фармакокинетика"). В том случае, если рибавирин применяется для взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3 с компенсированным циррозом (до или после трансплантации), рекомендуемая доза рибавирина составляет 1000/1200 мг (1000 мг для взрослых пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг для взрослых пациентов с массой тела ≥75 кг). Для изменения дозы рибавирина необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата, содержащего рибавирин. Прием препарата в случае возникновения рвоты Пациентам следует знать о том, что в случае рвоты в течение 3 ч с момента приема препарата следует принять дополнительную дозу препарата . Если рвота возникла более чем через 3 ч после приема препарата, дополнительную дозу препарата принимать не нужно (см. раздел "Фармакологическое действие"). Пропуск приема препарата Если опоздание в приеме препарата составило менее 18 ч, пациенту следует принять очередную дозу как можно скорее, а затем продолжить обычный прием препарата. Если опоздание в приеме препарата составило более 18 ч, пациенту следует подождать и прием следующей таблетки осуществить в обычное время. Пациенту не следует принимать двойную дозу препарата . Особые группы пациентов Коррекция дозы препарата для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел "Фармакологическое действие"). Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы препарата не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м2) или с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа, данные по безопасности ограничены. Препарат можно назначать данным группам пациентов (коррекция дозы при этом не требуется) в тех случаях, когда другие возможные варианты терапии не доступны (см. разделы "Фармакодинамические свойства", "Фармакокинетика", "Побочное действие" и "Особые указания"). Коррекция дозы препарата не требуется у пациентов с легкими, средними и тяжелыми нарушениями функции печени (класс A, B или C по классификации Чайлд-Пью-Туркотт) (см. раздел "Фармакологическое действие"). Безопасность и эффективность препарата оценивалась у пациентов с циррозом печени класса B по классификации Чайлд-Пью-Туркотт, но не у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (см. разделы "Фармакологическое действие", "Побочное действие" и "Особые указания"). Взрослые пациенты, с предшествующей неудачей лечения режимом, включающим NS5A Можно рассмотреть схему терапии + рибавирин в течение 24 недель (см. раздел "Особые указания"). Дети Рекомендуемая доза препарата для детей в возрасте от 6 лет и старше и с массой тела не менее 17 кг определяется в соответствии с массой тела. Эффективность и безопасность применения препарата у детей младше 6 лет или c массой тела менее 17 кг не установлены. Данные отсутствуют.

Симптомы Наибольшей документально зафиксированной дозой софосбувира и велпатасвира являлась однократная доза 1200 мг и однократная доза 500 мг соответственно. В исследованиях принимали участие взрослые здоровые добровольцы. При применении препарата в указанных дозах какого-либо неблагоприятного воздействия не отмечалось, а частота и тяжесть нежелательных реакций были аналогичны зарегистрированным в группах, получавших плацебо. Влияние более высоких доз неизвестно. Лечение Специфический антидот на случай передозировки препаратом отсутствует. В случае передозировки следует контролировать состояние пациента на предмет выявления признаков интоксикации. Лечение передозировки препарата заключается в проведении общих поддерживающих мероприятий, включая регулярный контроль основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ может способствовать эффективному выведению доминирующего циркулирующего метаболита софосбувира, GS-331007 (коэффициент экстракции 53%). Учитывая то, что велпатасвир в значительной степени связывается с белками, гемодиализ вряд ли приведет к существенному выведению велпатасвира.

Препарат не следует одновременно применять с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир. Тяжелая брадикардия и блокада сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) блокада или синоатриальная блокада) Наблюдались случаи жизнеугрожающей тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярной (АВ) или синоатриальной блокады) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном. Брадикардия, как правило, возникала в течение нескольких часов или дней, но наблюдались также случаи с более длительным временем ее развития, в основном, до двух недель после начала лечения ВГС-инфекции. Амиодарон должен применяться у пациентов, которые принимают препарат , только в случае, если другие альтернативные антиаритмические виды лечения не переносятся или противопоказаны. В случае если сопутствующий прием амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг сердечных показателей пациентов в условиях стационара в течение первых 48 ч после начала совместного применения препаратов. После этого сердечный ритм следует контролировать в амбулаторных условиях или самостоятельно пациентом на ежедневной основе в течение не менее двух недель лечения. Ввиду продолжительного Т1/2 амиодарона, мониторинг сердечных показателей также должен осуществляться у пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием препарата . Всех пациентов, принимающих или недавно принимавших амиодарон, следует предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца (в частности,атриовентрикулярной (АВ) или синоатриальной блокады) и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения. Коинфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита С/вирус гепатита В) Во время или после приема противовирусных препаратов прямого действия сообщалось о случаях повторной активации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых привели к летальным исходам. Скрининг на выявление ВГВ должен проводиться для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующие коинфекции ВГС/ВГВ, имеют риск повторной активации ВГВ, поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами. Пациенты с неудачей лечения терапией по схеме, включающей NS5A Клинические данные, подтверждающие эффективность софосбувира/велпатасвира для лечения пациентов, продемонстрировавших отсутствие результатов предыдущего лечения режимом, включающим другой ингибитор NS5A, отсутствуют. Тем не менее, на основании вариантов, связанных с резистентностью к NS5A, обычно наблюдавшихся у пациентов с неэффективностью предыдущего лечения, включающего другой ингибитор NS5A, фармакологии велпатасвира in vitro, а также результатов лечения в исследованиях Фазы 3 с применением софосбувира/велпатасвира у пациентов, ранее не получавших лечение с применением NS5A, и исходно имевших варианты, связанные с резистентностью к NS5A, лечение препаратом + рибавирин в течение 24 недель может быть рассмотрено для пациентов с неудачей предыдущего лечения, включающего NS5A, и с высоким риском прогрессирования клинического заболевания при отсутствии альтернативных вариантов лечения. Почечная недостаточность Данные по безопасности применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м2) и с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа, ограничены. Препарат можно назначать данным группам пациентов (коррекция дозы при этом не требуется) в тех случаях, когда другие возможные варианты терапии не доступны (см. разделы "Фармакологическое действие" и "Побочное действие"). При использовании препарата в комбинации с рибавирином у пациентов с КК <50 мл/мин необходимо также ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению рибавирина (см. раздел "Фармакологическое действие" и "Побочное действие"). Применение совместно с умеренными индукторами P-гликопротеина или умеренными индукторами изоферментов цитохрома Р450 Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами P-гликопротеина и/или умеренными индукторами изоферментов цитохрома P450 (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин), могут снижать концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического действия препарата . Совместное применение препарата с такими препаратами не рекомендуется (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Применение совместно с некоторыми схемами антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции Препарат увеличивает экспозицию тенофовира, особенно при совместном применении со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата и фармакокинетического усилителя не установлена. Необходимо оценивать потенциальные риски и пользу, связанные с одновременным приемом препарата и комбинированного препарата с фиксированными дозами, содержащего элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или с приемом тенофовира дизопроксила фумарата совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), особенно у пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. Пациенты, принимающие препарат совместно с такими препаратами, как элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира дизопроксила фумарат и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ, должны наблюдаться на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с тенофовиром. Для ознакомления с рекомендациями по контролю функции почек необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению препаратов, в состав которых входят тенофовира дизопроксила фумарат, эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат. Применение у пациентов с сахарным диабетом У пациентов с сахарным диабетом может отмечаться улучшение контроля глюкозы, что может приводить к симптоматической гипогликемии после начала лечения препаратами прямого противовирусного действия для лечения гепатита C. Следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих лечение препаратами прямого противовирусного действия, особенно в течение первых 3 месяцев, и при необходимости менять лекарственную терапию сахарного диабета. Врач, отвечающий за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован о начале противовирусной терапии гепатита С препаратами прямого противовирусного действия. Цирроз класса С по классификации ЧПТ Безопасность и эффективность препарата не оценивалась у пациентов с циррозом класса С по классификации ЧПТ (см. разделы "Фармакологическое действие" и "Побочное действие"). Пациенты, перенесшие трансплантацию печени Безопасность и эффективность препарата у пациентов, инфицированных ВГС, перенесших трансплантацию печени, не оценивалась. При принятии решения относительно лечения с применением препарата согласно рекомендуемому дозированию (см. раздел "Режим дозирования"), следует руководствоваться оценкой потенциальных рисков и пользы для каждого пациента. Вспомогательные вещества Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, следовательно, практически не содержит натрия.

Препарат следует хранить при температуре не выше 30°C.

DV/X 07619/03/20

Davis Pharmaceutical Laboratories