Тенофовир SD, 300 мг, таб. №50

Противовирусное средство, нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы. Тенофовир in vivo превращается в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата. Тенофовир в последующем превращается в активный метаболит - тенофовира дифосфат, который ингибирует активность обратной транскриптазы ВИЧ-1, встраиваясь в молекулу вирусной ДНК и нарушая синтез цепочки ДНК. Тенофовир является слабым ингибитором ДНК-полимераз α, β и митохондриальной ДНК-полимеразы γ млекопитающих.

Механизм действия Тенофовира дизопроксила фумарат - это фумаратная соль пролекарства тенофовира дизопроксила. Тенофовира дизопроксил всасывается и преобразуется в активное вещество тенофовир, которое является аналогом нуклеозид монофосфата (нуклеотида). Затем тенофовир преобразуется в активный метаболит, тенофовира дифосфат, который является облигатным терминатором цепи, с помощью конструктивно экспрессированных клеточных ферментов. Тенофовира дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 часов в активированных мононуклеарных клетках периферической крови и 50 часов в состоянии покоя. Тенофовира дифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и полимеразу вируса гепатита В (ВГВ) путем конкуренции за прямое связывание с активным участком фермента с природным субстратом дезоксирибонуклеотида и обрывом цепи ДНК после встраивания в нее. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. В анализах in vitro тенофовир при концентрациях до 300 мкмоль/л также показал отсутствие влияния на синтез митохондриальной ДНК или на продукцию молочной кислоты. Активность против ВИЧ Активность против ВИЧ in vitro Концентрация тенофовира, необходимая для 50% ингибирования (EC50 - 50% эффективная концентрация) лабораторного штамма ВИЧ-1IIIВ дикого типа составляет 1-6 мкмоль/л в линии лимфоидных клеток и 1,1 мкмоль/л - против первичных изолятов ВИЧ-1 подтипа В в мононуклеарных клетках периферической крови. Тенофовир также активен против ВИЧ-1 подтипов А, С, D, Е, F, G и О, а также против ВИЧВal в первичных моноцитах/макрофагах. Тенофовир также проявляет активность in vitro против ВИЧ-2 с 50% эффективной концентрацией EC50 в 4,9 мкмоль/л в клетках линии МТ-4. Активность против ВГВ Активность против ВГВ in vitro Антивирусную активность тенофовира против ВГВ in vitro оценивали на клеточной линии HepG2 2.2.15. Значения ЕС50 для тенофовира находились в пределах от 0,14 до 1,5 мкмоль/л, а значения CC50 (50% цитотоксичная концентрация) превышали 100 мкмоль/л. Резистентность Резистентность ВИЧ Штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к тенофовиру и заменой K65R в гене обратной транскриптазы были выделены in vitro и у некоторых пациентов. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, штаммы которых содержат мутацию K65R. В клинических исследованиях на пациентах, получавших ранее антиретровирусную терапию, оценивали анти-ВИЧ активность 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата против штаммов ВИЧ-1 с устойчивостью к нуклеозидным ингибиторам. Результаты показали, что пациенты, ВИЧ у которых экспрессировал 3 или более мутаций, связанных с аналогами тимидина, включающих замены M41L или L210W в обратной транскриптазе, продемонстрировали сниженный ответ на терапию 300 мг тенофовира дизопроксила фумаратом. Резистентность ВГВ Не было обнаружено мутаций в полимеразе ВГВ, связанных с резистентностью к тенофовира дизопроксила фумарату. В клеточных моделях, варианты ВГВ экспрессирующие замещения rtV173L, rtL180M и rtM2041/V, связанные с резистентностью к ламивудину и телбивудину, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 0,7-3,4 раза превышающую чувствительность вируса "дикого" типа. Штаммы ВГВ, экспрессирующие замещения rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V и rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 0,6-6,9 раза большую, чем вирус "дикого" типа. Штаммы ВГВ, экспрессирующие замещения rtA181V и rtN236T, связанные с устойчивостью к адефовиру, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 2,9-10 раз большую, чем вирус "дикого" типа. Вирусы, содержащие замену rtA 181Т, оставались чувствительными к тенофовиру, величины ЕС50 были в 1,5 раза больше, чем у вируса "дикого" типа.

При приеме натощак биодоступность тенофовира составляет приблизительно 25% и до 40% (во время еды); улучшается при приеме во время еды, особенно с высоким содержанием жира. Клинически значимого влияния на эффективность тенофовира прием пищи не оказывает. После однократного прием внутрь в дозе 300 мг Cmax в сыворотке крови достигается через 1±0.4 ч. Фармакокинетика тенофовира имеет дозозависимый характер. T1/2 из клетки > 60 ч. После однократного приема внутрь T1/2 тенофовира составляет приблизительно 17 ч. После многократного приема внутрь в дозе 300 мг 1 раз/сут (в условиях приема не натощак), 32±10 % принятой дозы определяется в моче в течение более 24 ч. Тенофовир выводится почками, путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

Лечение ВИЧ-1 инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии у взрослых.

Повышенная чувствительность к тенофовиру.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипофосфатемия; редко - лактацидоз; возможно - гипокалиемия. Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота; часто - метеоризм; редко - панкреатит, повышение активности трансаминаз; очень редко - гепатит; возможно - стеатоз печени. Со стороны костно-мышечной системы: возможно - рабдомиолиз, остеомаляция, мышечная слабость, миопатия. Со стороны мочевыделительной системы: редко - острая почечная недостаточность, проксимальная ренальная тубулопатия (включая синдром Фанкони), гиперкреатининемия; очень редко - острый тубулярный некроз; частота неизвестна - нефрит (включая острый интерстициальный), нефрогенный несахарный диабет. Прочие: очень часто - головокружение; редко - сыпь; очень редко - диспноэ, астения.

При одновременном применении тенофовира с диданозином концентрация диданозина в плазме крови увеличивается (данная комбинация не рекомендуется; при необходимости комбинированной терапии дозу диданозина следует уменьшить). При совместном применении происходить уменьшение концентрации в плазме крови атазанавира и увеличение концентрации тенофовира. Необходимо применять тенофовир с атазанавиром только с дополнительным усилением действия последнего ритонавиром. При совместном применении комбинации лопинавир/ритонавир с тенофовиром концентрация тенофовира в плазме крови увеличивается. Дарунавир увеличивает концентрацию тенофовира на 20-25%. При данной комбинации дарунавир и тенофовир следует применять в стандартных дозах, при этом необходимо тщательно мониторировать нефротоксическое действие тенофовира. Тенофовир в основном выводится из организма почками. При совместном применении тенофовира с препаратами, которые уменьшают функцию почек или подавляют/прекращают активную тубулярную секрецию, возможно увеличение сывороточную концентрацию тенофовира и/или увеличить концентрации других препаратов, которые выводятся почками. Ганцикловир, валганцикловир и цидофовир конкурируют с тенофовиром за активную канальцевую секрецию почками, в результате этого повышается концентрация тенофовира в плазме крови (необходимо клиническое наблюдение для контроля возможных побочных эффектов). Нефротоксичные препараты способны повышать концентрацию тенофовира в плазме.

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования. Внутрь, независимо от приема пищи. Рекомендованная доза - 300 мг 1 раз/сут. У пациентов с почечной недостаточностью при КК 30-49 мл/мин - по 300 мг каждые 48 ч; при КК 10-29 мл/мин - по 300 мг каждые 72-96 ч. У пациентов, находящихся на гемодиализе - 300 мг каждые 7 дней после завершения сеанса диализа.

Симптомы: в случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением относительно признаков токсичности, при необходимости назначается симптоматическая и поддерживающая терапия. Лечение: тенофовир может выводиться с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовира составляет 134 мл/мин. Неизвестно, возможно ли вывести тенофовир с помощью перитонеального диализа.

С осторожностью следует применять тенофовир при почечной недостаточности с КК менее 50 мл/мин, включая пациентов, находящихся на гемодиализе. При КК менее 30 мл/мин не рекомендуется применять тенофовир; при необходимости применения следует тщательно контролировать функцию почек и скорректировать интервал между введением препарата. Впервые возникшая или прогрессирующая почечная недостаточность может привести к острой почечной недостаточности и синдрому Фанкони. Необходимо определение КК перед началом лечения тенофовиром. Необходим контроль клиренса креатинина и фосфора в сыворотке крови у пациентов с повышенным риском развития или прогрессирования почечной недостаточности. Необходимо избегать применения тенофовира одновременно или после недавнего лечения нефротоксичными препаратами. Необходимо исключать применение тенофовира одновременно с комбинированными противовирусными препаратами, в состав которых входит тенофовир и адефовира депивоксил. Тенофовир следует применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной терапии у ВИЧ-1 инфицированных пациентов. При применении тенофовира возможно развитие синдрома Фанкони, сопровождающегося гипофосфатемией, гипогликемия, протеинурией, нормогликемической глюкозурией; в некоторых случаях может развиться острая почечная недостаточность. На ранних стадиях течение может быть бессимптомным, либо сопровождаться миалгиями; в большинстве случаев симптомы исчезают при прекращении приема тенофовира. К факторам риска относятся низкую массу тела, наличие заболеваний почек на момент начала терапии. Частота развития нефротоксичных побочных эффектов крайне низкая у пациентов с исходно нормальной функцией почек.

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Sharq Darmon, OOO