Траклир, 125 мг, таб. №56

Бозентан является неселективным антагонистом эндотелиновых рецепторов (АЭР) с аффинностью к рецепторам эндотелина типов А и В (ЕТ А и ЕТ В ). Бозентан снижает как легочное, так и системное сосудистое сопротивление, приводя к повышению сердечного выброса без увеличения ЧСС. Нейрогормон эндотелин-1 (ЕТ-1) является одним из самых мощных вазоконстрикторов, обладает способностью индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда, а также проявляет провоспалительную активность. Эти эффекты вызываются при связывании ЕТ-1 с рецепторами ЕТ А и ЕТ В расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов. Концентрация ЕТ-1 в тканях и плазме крови повышается при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в т.ч. при легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, артериальной гипертензии и атеросклерозе, что позволяет предположить участие ЕТ-1 в патогенезе и развитии этих заболеваний. При ЛАГ и сердечной недостаточности в отсутствие антагонизма рецепторов к ЕТ повышение концентрации ЕТ-1 строго коррелирует с тяжестью и прогнозом указанных заболеваний. Бозентан конкурирует с ЕТ-1 и другими ЕТ пептидами за связывание с ЕТ А и ЕТ В рецепторами, с незначительно более высоким сродством к рецепторам ЕТ А (Ki=4.1-43 нмоль), по сравнению с рецепторами ЕТ В (Кi=38-730 нмоль). Бозентан специфически блокирует рецепторы ЕТ и не связывается с другими рецепторами. Эффективность Эффективность у взрослых больных с ЛАГ Результаты двух клинических исследований у взрослых пациентов с ЛАГ III-IV функционального класса (ФК) показали, что при добавлении бозентана к стандартной терапии, которая может включать антикоагулянты, вазодилататоры (например, блокаторы медленных кальциевых каналов), диуретики, кислородотерапию и дигоксин, но не включает эпопростенол, достоверно повышается толерантность к физическим нагрузкам. Основной конечной точкой в каждом из исследований было изменение дистанции теста с 6-минутной ходьбой на 12-й неделе в первом исследовании и на 16-й - во втором. Улучшение переносимости физической нагрузки наблюдалось после 4 недель терапии, было очевидным на 8-й неделе и сохранялось до 28-й недели двойного слепого лечения в подгруппе из выборки больных. У получающих лечение бозентаном отмечено снижение выраженности симптомов ЛАГ. Также у пациентов этой подгруппы отмечено улучшение выраженности одышки при проведении теста с ходьбой. В первом исследовании показано, что применение бозентана сопровождается увеличением сердечного индекса и сочетается со значительным снижением давления в легочной артерии, легочного сосудистого сопротивления и среднего давления в правом предсердии. Результаты исследования применения бозентана у пациентов с ЛАГ II ФК (средняя дистанция теста с 6-минутной ходьбой - 435 м) в течение 6 месяцев показали снижение частоты клинического ухудшения у пациентов, а также - сокращение числа летальных исходов и госпитализаций по причине ЛАГ. В связи с ухудшением течения ЛАГ в группе пациентов, получающих бозентан, отмечен 1 случай госпитализации, в то же время в группе пациентов, не получающих бозентан - 3 случая. При наблюдении в течение 6 месяцев зарегистрировано по 1 случаю летального исхода в каждой группе, что не позволяет оценить влияние бозентана на выживаемость. У пациентов с ЛАГ III ФК и синдромом Эйзенменгера, ассоциированном с врожденными пороками сердца, при применении бозентана в дозах 62.5 мг 2 раза/сут и 125 мг 2 раза/сут через 16 недель терапии не было отмечено ухудшения гипоксемии (сатурация кислорода в плазме крови возросла на 1%). Среднее сосудистое сопротивление в легочной артерии значительно снизилось, улучшилась переносимость физической нагрузки (средняя дистанция теста с 6-минутной ходьбой увеличилась на 53 м). В исследовании бозентана у пациентов с ЛАГ III ФК, ассоциированной с ВИЧ инфекцией, показан достоверный прирост толерантности к физической нагрузке. Улучшение показателей выживаемости в отдаленные сроки отмечено у всех больных, получающих бозентан в двух плацебо-контролируемых исследованиях, а также в их продлениях. Средняя продолжительность применения бозентана составляет 1.9+0.7 лет (от 0.1 года до 3.3 лет), наблюдение проводили в течение 2±0.6 лет. У большей части больных подтвержден диагноз первичной ЛАГ (72%) и III ФК (84%). Общая выживаемость в популяции в целом через 1 год применения бозентана составляет 93%, а через 2 года - 84% (оценка по методу Каплана-Мейера). Выживаемость у больных с первичной ЛАГ через 1 и 2 года оказалась выше - 96% и 89%, соответственно. По данным сравнительного исследования в 6 специализированных центрах (682 больных) выживаемость у больных с первичной ЛАГ, получающих бозентан, сопоставима с соответствующими показателями эпопростенола. У пациентов с системной склеродермией оценка выживаемости по методу Каплана-Мейера была ниже. Изучение эффективности у детей с ЛАГ Оценка параметров фармакокинетики у детей с ЛАГ проводилась в течение 12 недель применения бозентана. Анализ гемодинамических показателей свидетельствует об увеличении сердечного индекса (СИ) на 0.5 л/мин/м 2 , а также о снижении давления в легочной артерии (ДЛА) на 8 мм рт.ст. и легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) на 389 дин×с×см -5 . Системная склеродермия с язвенным поражением конечностей Результаты двух клинических исследований у взрослых пациентов с системной склеродермией и язвенным поражением конечностей (в стадии обострения или в случаях, когда язвенное поражение отмечали в течение последнего года) показали, что применение бозентана сопровождается достоверным уменьшением числа новых язвенных поражений конечностей по сравнению с плацебо в течение всего периода лечения. В исследовании продолжительностью 16 недель у больных, получающих бозентан, в среднем отмечено 1.4 случая возникновения новых язвенных поражений, а у получающих плацебо - 2.7 случая (р=0.0042). В другом исследовании, продолжительностью 24 недели, новые язвенные поражения конечностей отмечены в 1.9 и 2.7 случаях, соответственно (р=0.0351). Влияние бозентана на скорость заживления язвенных поражений не установлено.

Бозентан является неселективным антагонистом эндотелиновых рецепторов типа ЭТА и ЭТВ. Бозентан снижает как легочное, так и системное сосудистое сопротивление, приводя к повышению сердечного выброса без увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Нейрогормон эндотелии-1 (ЭТ-1) является одним из самых мощных среди известных в настоящий момент вазоконстрикторов, который также обладает способностью стимулировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию сердца, ремоделирование, и также проявляет противовоспалительную активность. Эти эффекты индуцируются при связывании эндотелина-1 (ЭТ-1) с рецепторами ЭТА и ЭТВ, расположенными в эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов. Концентрации ЭТ-1 в тканях и плазме крови повышаются при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и болезнях соединительной ткани, в том числе при легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, системной гипертензии и атеросклерозе, что предполагает участие ЭТ-1 в патогенезе этих заболеваний. При ЛАГ и сердечной недостаточности, при отсутствии антагонизма к эндотелиновым рецепторам, повышение концентрации ЭТ-1 строго коррелируют с тяжестью и прогнозом указанных заболеваний. Бозентан конкурирует с ЭТ-1 и другими ЭТ пептидами за связывание с рецепторами ЭТА и ЭТВ, с незначительно более высоким сродством к рецепторам ЭТА (Кі = 4,1 - 43 нмоль), по сравнению с рецепторами ЭТВ (Кі = 38 - 730 нмоль). Бозентан специфически блокирует ЭТ рецепторы и не связывается с другими рецепторами. Эффективность При изучении ЛАГ на моделях животных показано, что длительное введение бозентана внутрь снижает легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) и способствует обратному развитию гипертрофии сосудов легких и правого желудочка. Показано, что при легочном фиброзе бозентан уменьшает накопление коллагена в легких. Эффективность при применении у взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией В исследовании пациентов с ЛАГ II ФК показано значительное увеличение времени до начала клинического ухудшения (комбинированная конечная точка, включающая прогрессирование симптомов заболевания, госпитализацию вследствие ЛАГ и случаи смерти). У пациентов с ЛАГ III ФК и пороками сердца в сочетании с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера, увеличение среднего значения насыщения крови кислородом на 1,0 % в группе пациентов, получавших бозентан, свидетельствовало о том, что бозентан не усугубляет гипоксемию. Среднее значение легочного сосудистого сопротивления значительно снижалось, а толерантность к физическим нагрузкам повышалась (средняя дистанция по результатам теста с 6-минутной ходьбой увеличилась на 53 метра) в группе пациентов, получавших бозентан. При изучении бозентана у пациентов с ЛАГ III ФК в сочетании с ВИЧ - инфекцией показано повышение толерантности к физическим нагрузкам в сравнении с исходными данными. В двух основных плацебо-контролируемых исследованиях и их открытых продлениях у всех пациентов, получающих бозентан, в течение длительного времени проводили оценку жизненно важных показателей. Средняя продолжительность приема бозентана составила 1,9 ± 0,7 лет (от 0,1 до 3,3 лет), клиническое состояние пациентов контролировали в среднем в течение 2,0 ± 0,6 лет. У большей части пациентов был подтвержден диагноз первичной ЛАГ (72 %) и определен III ФК (84 %) по классификации ВОЗ. Показатель выживаемости в группе в целом (согласно оценке по методу Каплан-Майера) через 1 год лечения бозентаном составил 93 %, а через 2 года - 84 %. У пациентов с системной склеродермией показатели выживаемости по методу Каплан-Майера были ниже. Исследования, проведенные у детей с ЛАГ Исследования параметров фармакокинетики бозентана проводили у детей в течение 12 недель терапии бозентаном. Анализ гемодинамических параметров указывает на увеличение сердечного индекса (СИ) на 0,5 л/мин/м2, а также на снижение среднего давления в легочной артерии (ДЛА) до 8 мм рт.ст. и ЛСС - до 389 дин х сек х см-5. Системная склеродермия с язвенным поражением конечностей Результаты двух клинических исследований у взрослых пациентов с системной склеродермией и язвенным поражением конечностей (в стадии обострения или в случаях, когда язвенное поражение отмечали в течение последнего года) показали, что в течение всего периода применения бозентана наблюдалось достоверное уменьшение числа новых язвенных поражений конечностей по сравнению с плацебо.

Фармакокинетику бозентана подробно изучали в исследованиях с участием здоровых добровольцев. Данные по изучению фармакокинетики у ограниченного числа больных с ЛАГ свидетельствуют о том, что системное воздействие бозентана у больных в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев зависят от дозы и времени приема препарата. После в/в введения бозентана объем его распределения и клиренс снижаются с увеличением дозы и повышаются - со временем. После приема внутрь системная экспозиция бозентана пропорциональна в дозах до 500 мг. При приеме внутрь более высокой дозы бозентана увеличение C max в плазме крови и AUC по отношению к принятой дозе непропорционально и достигается с меньшей скоростью. Всасывание Абсолютная биодоступность бозентана у здоровых добровольцев после приема внутрь составляет около 50%, прием пищи не влияет на биодоступность. C max в плазме крови достигается через 3-5 ч после приема препарата внутрь. Распределение Бозентан в высокой степени (более 98%) связывается с белками плазмы крови, в основном, с альбумином. Бозентан не проникает в эритроциты. После однократного в/в введения в дозе 250 мг V d составляет 18 л. Метаболизм и выведение После однократного в/в введения в дозе 250 мг клиренс - 8.2 л/ч. T 1/2 - 5.4 ч. При многократном применении концентрация бозентана в плазме крови снижается постепенно и составляет 50-65% от концентрации при однократном применении. Вероятно, снижение концентрации бозентана обусловлено аутоиндукцией ферментов печени. Равновесное состояние достигается в течение 3-5 дней. Бозентан выводится через кишечник с желчью после завершения метаболизма в печени при участии изоферментов цитохрома Р450 CYP2C9 и CYP3A4. Менее 3% принятой дозы внутрь выводится почками. В процессе метаболизма бозентана образуются 3 метаболита, но только один из них обладает фармакологической активностью. Фармакологически активный метаболит преимущественно выводится с желчью. У взрослых больных концентрация активного метаболита в плазме крови выше, чем у здоровых добровольцев. У больных с признаками холестаза системное воздействие этого метаболита может возрастать. Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также, возможно, изофермента CYP2C19 и Р-гликопротеина. In vitro бозентан подавляет активность BSEP (насос экспорта солей желчных кислот) в культурах гепатоцитов. В исследованиях in vitro показано, что бозентан не оказывает значимого ингибирующего эффекта на ряд изоферментов CYP (CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2D6, 2Е1, 3А4). Следовательно, бозентан не повышает концентрацию в плазме крови лекарственных средств, метаболизм которых опосредован данными изоферментами. Фармакокинетика в особых клинических случаях На основании исследований всех параметров можно предположить, что на фармакокинетику бозентана у взрослых и детей старше 2-х лет не оказывают существенного влияния такие факторы, как пол, масса тела, расовая принадлежность или возраст пациента. Дети старше 2 лет Фармакокинетические параметры при однократном и многократном применении бозентана в лекарственной форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, изучали у детей с ЛАГ, дозу препарата подбирали на основании массы тела пациентов (АС-052-356 [BREATHE-3]). Воздействие бозентана снижалось со временем по характерной для бозентана кривой, обусловленной способностью бозентана к аутоиндукции. Средние значения AUC (CV%) у детей, получающих бозентан 2 раза/сут в дозах 31.25 мг, 62.5 мг и 125 мг составляют 3.496 нг×ч/мл (49%), 5.428 нг×ч/мл (79%) и 6.124 нг×ч/мл (27%), соответственно, и были ниже, чем значения 8.149 нг×ч/мл (47%) у взрослых пациентов с ЛАГ, которые получали 125 мг бозентана. В равновесном состоянии системная экспозиция у детей с массой тела 10-20 кг, 20-40 кг и более 40 кг составила 43%, 67% и 75%, от соответствующих показателей у взрослых. Нарушение функции печени У больных с легкими нарушениями функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не отмечено существенных изменений показателей фармакокинетики бозентана. По сравнению со здоровыми добровольцами у больных с легкими нарушениями функции печени значения AUC бозентана в равновесном состоянии выше на 9%, а активного метаболита Ro 48-5033 - на 33%. У больных с умеренными нарушениями функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и ЛАГ, ассоциированной с портальной гипертензией, AUC бозентана в равновесном состоянии оказалось в 4.7 раз выше, а активного метаболита Ro 48-5033 - в 12.4 раза выше, чем у больных ЛАГ с сохранной функцией почек. Фармакокинетика бозентана у больных с тяжелыми нарушениями функции печени (10 баллов и выше по шкале Чайлд-Пью) не изучена. Рекомендуется избегать применения препарата Траклир ® у больных с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (7 баллов и выше по шкале Чайлд-Пью). Нарушение функции почек У больных с тяжелыми нарушениями функции почек (КК 15-30 мл/мин) концентрация в плазме крови бозентана снижается примерно на 10%. Концентрация метаболитов бозентана в плазме крови возрастает примерно в 2 раза по сравнению с пациентами с сохранной функцией почек. У больных с нарушениями функции почек не требуется коррекции дозы. Применение бозентана у больных, которым проводится гемодиализ, не изучено. Учитывая физико-химические свойства бозентана и его высокую степень связывания с белками плазмы крови, значительного выведения бозентана из сосудистого русла во время гемодиализа не ожидается.

Лечение легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических симптомов у пациентов II-IV функционального класса (ФК) по классификации ВОЗ, взрослых и детей старше 3 лет, включая: первичную (идиопатическую и наследственную) легочную артериальную гипертензию; вторичную ЛАГ на фоне склеродермии при отсутствии значимого интерстициального поражения легких; ЛАГ, ассоциированную с врожденными пороками сердца и, в частности, с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера. Снижение числа новых дигитальных язв у взрослых при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей.

Нарушения функции печени средней и тяжелой степени тяжести (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью); исходное повышение активности печеночных трансаминаз (ACT и/или АЛТ) более чем в 3 раза от ВГН; выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 85 мм рт.ст.); одновременный прием циклоспорина А; применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции; детский возраст до 3 лет (твердая лекарственная форма); повышенная чувствительность к бозентану.

В 20 плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных по различным показаниям, 2486 больных получали бозентан в дозах от 100 мг до 2000 мг и 1838 больных получали плацебо. Продолжительность лечения составила в среднем 45 недель. Наиболее часто (у 1% и более получающих бозентан и у 0.5% получающих плацебо) отмечали головную боль (11.5% против 9.8%), отеки нижних конечностей и/или задержка жидкости (13.2% против 10.9%), повышение активности печеночных трансаминаз ACT и/или АЛТ (10.9% против 4.6%) и анемия/снижение гемоглобина (9.9% против 4.9%). Применение бозентана ассоциируется с дозозависимым повышением активности печеночных трансаминаз и снижением гемоглобина. Побочные реакции в 20 плацебо-контролируемых исследованиях бозентана в зависимости от частоты возникновения были сгруппированы следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1000); очень редко (<1/10 000). Побочные реакции, сообщения о которых получены на постмаркетинговом этапе применения препарата, включены с частотой встречаемости, указанной в ходе 20 плацебо-контролируемых исследований, и отмечены курсивом . Категории частоты не учитывают такие факторы, как продолжительность применения бозентана, данные анамнеза, исходные клинические данные. В каждой группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения серьезности. Клинически значимых различий по побочным реакциям, указанным в общей базе данных и отдельно по зарегистрированным показаниям, не отмечено. Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, снижение гемоглобина; частота неизвестна - анемия или снижение гемоглобина, когда необходимо проведение гемотрансфузии; нечасто - тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения. Со стороны иммунной системы: часто - реакции повышенной чувствительности (включая дерматит, кожный зуд и сыпь) 2 ; анафилактический и/или ангионевротический отек. Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль 3 . Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - обморок 4 , ощущение сердцебиения 4 , приливы крови к коже лица, снижение АД 4 . Со стороны пищеварительной системы: часто - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; нечасто - повышение активности печеночных трансаминаз, ассоциированное с гепатитом и/или желтухой; редко - цирроз печени, недостаточность функции печени. Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - покраснение кожи. Общие расстройства и нарушения в месте инъекции: очень часто - периферические отеки, задержка жидкости. 1 - Частота не может быть оценена по имеющимся данным. 2 - Реакции повышенной чувствительности были отмечены у 9.9% больных, которые получали бозентан, и у 9.1% - плацебо. 3 - Головную боль отмечали 11.5% больных, которые получали бозентан и 9.8% - плацебо. 4 - Данные реакции могут быть обусловлены основным заболеванием. 5 - Появление периферических отеков и задержку жидкости отмечали 13.2% больных, которые получали бозентан и 10.9% - плацебо. В постмаркетинговый период имеются сообщения о редких случаях цирроза печени неясной этиологии при длительном применении препарата Траклир ® у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, одновременно применяющих многочисленные лекарственные препараты. Также отмечены редкие случаи развития недостаточности функции печени. Эти случаи повышают значимость строгого соблюдения ежемесячного контроля функции печени в течение всего периода лечения препаратом Траклир ® . Неконтролируемые исследования у детей с ЛАГ (АС-052-356[ВRЕАТН-3]) Профиль безопасности применения бозентана у детей (BREATH-3: n=19, бозентан 2 мг/кг 2 раза/сут в течение 12 недель) не отличался от соответствующего профиля безопасности у взрослых пациентов с ЛАГ в опорных исследованиях. Наиболее часто у детей отмечали приливы крови к коже лица (21%), головную боль и повышение активности печеночных трансаминаз (16% для каждой побочной реакции). Изменения лабораторных показателей Изменение активности печеночных трансаминаз В клинической программе дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз наблюдалось в течение 26 недель лечения, развивалось постепенно, как правило, бессимптомно. В постмаркетинговый период были получены сообщения о редких случаях развития у больных цирроза печени и недостаточности функции печени. Механизм возникновения указанных выше побочных реакций неясен. Активность печеночных трансаминаз может спонтанно снижаться при продолжении лечения без изменения дозы препарата Траклир ® или после ее снижения, тем не менее, прекращение лечения или кратковременный перерыв в терапии все же может потребоваться. В 20 проведенных исследованиях отмечено повышение активности печеночных трансаминаз в 3 раза и более у 11.2% больных, получавших бозентан и у 2.4% - плацебо. Повышение в 8 и более раз выше ВГН отмечено у 3.6% пациентов, получающих бозентан и у 0.4% - плацебо. Отмечено, что повышение активности печеночных трансаминаз ассоциировано с повышением концентрации билирубина в плазме крови (в 2 и более раз выше ВГН) у пациентов при отсутствии обструкции желчевыводящих путей в 0.2% случаев (5 больных), получающих бозентан и в 0.3% случаев (6 больных) - плацебо. Гемоглобин Снижение гемоглобина ниже 1 г/л от исходных значений отмечено у 8% больных, получающих бозентан и у 3.9% - плацебо.

Бозентан подвергается метаболизму при участии цитохрома CYP450 и его изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Ингибирование изофермента CYP3A4 повышает концентрацию в плазме крови бозентана (см. кетоконазол). Влияние ингибирования изофермента CYP2C9 на концентрацию бозентана в плазме крови не изучали. При комбинированном применении следует соблюдать осторожность. Одновременное применение с флуконазолом, который в основном оказывает ингибирующее воздействие на изофермент CYP2C9 и лишь незначительное - на изофермент CYP3A4, может сопровождаться повышением концентрации бозентана в плазме крови. Данная комбинация не рекомендуется. По этой же причине не рекомендуется одновременное применение препарата Траклир ® и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких как кетоконазол, итраконазол или ритонавир) и ингибитора изофермента CYP2C9 (такого, как вориконазол). Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. По данным исследования in vitro предполагается также роль индуктора изофермента CYP2C19. Поэтому при одновременном применении препарата Траклир ® и лекарственных средств, метаболизм которых опосредован этими изоферментами, концентрация их в плазме крови снижается. Следует учитывать возможность снижения эффективности лекарственных средств, метаболизм которых осуществляется с участием этих же изоферментов. Возможно, потребуется коррекция дозы одновременно применяемых лекарственных средств после начала приема препарата Траклир ® , изменения его дозы или отмены. Циклоспорин: одновременное применение препарата Траклир ® и циклоспорина (ингибитора кальциневрина) противопоказано. При таком сочетании препаратов минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови повышается в 30 раз по сравнению с применением бозентана в монотерапии. Равновесная концентрация бозентана в плазме крови увеличивается в 3-4 раза по сравнению с концентрацией бозентана в монотерапии. Возможный механизм данного взаимодействия заключается в ингибировании циклоспорином транспортного белка, ответственного за поступление бозентана в гепатоциты. Концентрация циклоспорина в плазме крови при этом снижается почти на 50%. Такролимус, сиролимус: одновременное применение с препаратом Траклир ® в клинических исследованиях не изучалось, однако предполагается, что концентрация бозентана в плазме крови может увеличиваться по аналогии с циклоспорином. Концентрация в плазме крови такролимуса и сиролимуса может снижаться при совместном применении с препаратом Траклир ® . В связи с этим, Траклир ® не следует применять одновременно с такролимусом или сиролимусом. В случае необходимости применения данной комбинации обязателен контроль состояния пациента и концентрации такролимуса и сиролимуса в плазме крови. Глибенкламид: при одновременном применении препарата Траклир ® в дозе 125 мг 2 раза/сут, в течение 5 дней снижается концентрация глибенкламида (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови на 40%, что может сопровождаться значительным снижением гипогликемического эффекта глибенкламида. Концентрация бозентана в плазме крови также снижается на 29%. Кроме того, у пациентов, получающих сопутствующее лечение, возрастает риск повышения активности печеночных трансаминаз. Оба активных вещества, глибенкламид и бозентан, оказывают ингибирующее воздействие на насос транспорта солей желчных кислот, за счет чего можно объяснить повышение активности печеночных трансаминаз. В связи с указанным, Траклир ® не следует применять одновременно с глибенкламидом. Нет данных о возможном лекарственном взаимодействии с другими производными сульфонилмочевины. Гормональные контрацептивы: при одновременном применении в течение 7 дней препарата Траклир ® в дозе 125 мг 2 раза/сут и перорального контрацептива для однократного приема - комбинированного препарата, содержащего 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола, отмечалось снижение AUC для его компонентов на 14% и 31% соответственно. У отдельных пациенток снижение экспозиции норэтистерона и этинилэстрадиола достигало 56% и 66% соответственно. Таким образом, гормональная контрацепция не может считаться достаточно эффективной, независимо от пути введения препарата - внутрь, инъекционно, трансдермально или в виде имплантатов. Варфарин: при одновременном применении у здоровых добровольцев с препаратом Траклир ® в дозе 500 мг 2 раза/сут в течение 6 дней снижается концентрация S-варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) и R-варфарина (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови на 29% и 38%, соответственно. Опыт одновременного применения препарата Траклир ® и варфарина у больных с ЛАГ не сопровождался значимыми клинически изменениями MHO и дозы варфарина (на момент окончания исследования по сравнению с исходными значениями). Кроме того, частота коррекции дозы варфарина во время исследования в связи с изменениями MHO или в связи с побочным действием не отличались у пациентов, получавших бозентан или плацебо. Не требуется коррекции дозы варфарина или других пероральных антикоагулянтов в начале терапии препаратом Траклир ® , однако рекомендуется обязательный контроль MHO, особенно в начале применения препарата Траклир ® и на этапах увеличения дозы. Симвастатин: при одновременном применении в течение 5 дней 125 мг препарата Траклир ® 2 раза/сут снижается концентрация симвастатина (субстрат изофермента CYP3A4) и его активной формы бета-гидроксикислоты в плазме крови на 34% и 46% соответственно. Одновременное применение симвастатина не влияет на концентрацию бозентана в плазме крови. При совместном применении симвастатина и препарата Траклир ® рекомендуется контроль концентрации холестерина в плазме крови с последующей коррекцией дозы симвастатина. Кетоконазол: одновременное применение в течение 6 дней препарата Траклир ® в дозе 62.5 мг 2 раза/сут и кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, сопровождается двукратным повышением концентрации бозентана в плазме крови. Коррекции дозы препарата Траклир ® не проводится. Повышение концентрации бозентана в плазме крови предполагается также при одновременном применении итраконазола и ритонавира, несмотря на отсутствие подтверждения в исследованиях in vivo. Тем не менее, при комбинации бозентана с ингибитором CYP3A4, у пациентов со сниженным метаболизмом изофермента CYP2C9 существует риск значительного повышения концентрации бозентана, что может увеличивать частоту и выраженность побочных эффектов препарата. Рифампицин: при одновременном применении у здоровых добровольцев в течение 7 дней препарата Траклир ® в дозе 125 мг 2 раза/сут и рифампицина, который является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, концентрация бозентана в плазме крови снижалась на 58%, а у отдельных пациентов - на 90%. Вследствие этого возможно значимое снижение эффекта препарата Траклир ® при совместном применении с рифампицином. Данных о совместном применении с другими индукторами изофермента CYP3A4, такими как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, а также препаратами, в состав которых входит зверобой продырявленный, недостаточно, тем не менее, с большой долей вероятности при их совместном применении нельзя исключить значительного снижения эффективности лечения препаратом Траклир ® . Эпопростенол: ограниченные результаты исследования (АС-052-356 [BREATH-3]), в ходе которого 10 детей получали Траклир ® в сочетании с эпопростенолом, указывают на то, что после однократного и многократного приема этих препаратов концентрации бозентана в плазме крови C max и AUC были примерно одинаковыми у больных, получавших и не получавших инфузии эпопростенола. Силденафил: при одновременном применении препарата Траклир ® в дозе 125 мг 2 раза/сут (равновесное состояние) и силденафила в дозе 80 мг 3 раза/сут в течение 6 дней у здоровых добровольцев отмечалось снижение AUC силденафила на 63% и повышение AUC бозентана - на 50%. Изменения концентраций веществ в плазме не имеют клинической значимости, коррекции доз препаратов не требуется. Дигоксин, нимодипин, лозартан: одновременное применение препарата Траклир ® в дозе 500 мг 2 раза/сут в течение 7 дней сопровождается снижением концентрации дигоксина в плазме крови AUC, C max и C min на 12%, 9% и 23% соответственно. Механизм этого взаимодействия, возможно, связан с влиянием на гликопротеин Р. Клиническая значимость данного взаимодействия незначительна. Одновременное применение нимодипина или лозартана не оказывает влияния на экспозицию бозентана. Лопинавир/ритонавир (и другие протеазные ингибиторы повышенной активности): при одновременном применении препарата Траклир ® в дозе 125 мг 2 раза/сут и комбинации лопинавир+ритонавир 400+100 мг 2 раза/сут в течение 9.5 дней у здоровых добровольцев минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови была примерно в 48 раз выше по сравнению с концентрацией при применении только одного бозентана. Равновесная концентрация бозентана в плазме крови на 9-й день оказалась в 5 раз выше, чем при приеме только бозентана. Ингибирование ритонавиром изофермента CYP3A4 и транспортного белка, отвечающего за транспорт бозентана в гепатоциты, тем самым, снижает клиренс бозентана, и вероятно, таким образом можно объяснить механизм данного взаимодействия. У пациентов, одновременно получающих Траклир ® и препараты, содержащие лопинавир+ритонавир или другие протеазные ингибиторы повышенной активности, необходим контроль переносимости препарата Траклир ® . При совместном применении с препаратом Траклир ® в течение 9.5 дней, концентрации лопинавира и ритонавира снижаются до клинически незначимого уровня (примерно на 14% и 17% соответственно). Необходим контроль эффективности проводимой терапии ВИЧ. Предполагается, что другие протеазные ингибиторы повышенной активности в комбинации с ритонавиром могут оказывать такой же эффект. Другие протеазные ингибиторы повышенной активности: в связи с отсутствием данных, не могут быть даны специфические рекомендации по применению бозентана с другими лекарственными средствами данной группы. В связи с выраженным токсическим влиянием на печень невирапина, который также может усилить неблагоприятное воздействие на печень бозентана, совместное применение данной комбинации не рекомендуется.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует принимать внутрь утром и вечером, независимо от времени приема пищи, не разжевывая и запивая водой. Лечение легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических симптомов у пациентов II-IV функционального класса (ФК) по классификации ВОЗ Применение у взрослых Начальная доза препарата Траклир ® составляет 62.5 мг 2 раза/сут в течение 4 недель, затем доза увеличивается до поддерживающей в 125 мг 2 раза/сут. У части больных при неэффективности применения препарата Траклир ® при приеме дозы 125 мг 2 раза/сут, возможно некоторое повышение толерантности к физической нагрузке при увеличении дозы до 250 мг 2 раза/сут. Необходимо внимательно оценить соотношение польза/риск, учитывая негативное дозозависимое влияние препарата на печень. Прекращение терапии Имеется ограниченный опыт наблюдений за пациентами после внезапного прекращения терапии препаратом Траклир ® . Сведений о клинически значимом ухудшении в течении ЛАГ в результате резкой отмены препарата нет. Тем не менее, чтобы снизить риск клинического ухудшения состояния больных и предотвратить синдром отмены, дозу препарата рекомендуется снижать постепенно (уменьшая ее наполовину в течение 3-7 дней), одновременно начиная проведение альтернативной терапии. Снижение числа новых дигитальных язв у взрослых при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей Начальная доза препарата Траклир ® составляет 62.5 мг 2 раза/сут в течение 4 недель, затем дозу повышают до поддерживающей - 125 мг 2 раза/сут. Клиническое состояние больных необходимо контролировать регулярно, внимательно оценивая соотношения польза/риск для дальнейшей терапии препаратом Траклир ® и учитывая возможность негативного влияния препарата на функцию печени. Данные об эффективности и безопасности препарата у детей до 18 лет отсутствуют. Применение в особых группах больных У больных с легкими нарушениями функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекции дозы препарата. Применения препарата Траклир ® у больных со средней степенью тяжести и тяжелыми нарушениями функции печени (7 баллов и выше по шкале Чайлд-Пью) следует избегать. У больных с нарушениями функции почек не требуется коррекции дозы препарата. У пациентов, находящихся на гемодиализе, не требуется коррекции дозы препарата. У больных старше 65 лет не требуется коррекции дозы препарата. Применение у детей старше 3 лет и у пациентов с низкой массой тела Легочная артериальная гипертензия У детей с ЛАГ старше 3 лет, а также у пациентов с низкой массой тела (менее 40 кг), препарат Траклир ® применяется в дозах, исходя из расчета массы тела ребенка/пациента: Масса тела Начальная доза (4 недели) Поддерживающая доза от 10 до 20 кг 1 раз/сут 31.25 мг (1/2 таб. по 62.5 мг) 2 раза/сут 31.25 мг (1/2 таб. по 62.5 мг) от 20 до 40 кг 2 раза/сут 31.25 мг (1/2 таб. по 62.5 мг) 2 раза/сут 62.5 мг более 40 кг 2 раза/сут 62.5 мг 2 раза/сут 125 мг Снижение числа новых дигитальных язв при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей Данные по эффективности и безопасности применения у пациентов до 18 лет отсутствуют. Данные о применении препарата у пациентов с массой тела до 40 кг ограничены. Для подбора дозы у таких больных, пожалуйста, используйте информацию, указанную в таблице подбора дозы у детей с ЛАГ.

Функция печени Повышение активности ACT, АЛТ, связанной с приемом препарата Траклир ® , носит дозозависимый характер. Изменения активности печеночных трансаминаз обычно происходят в течение первых 26 недель терапии, но могут возникать и в более поздние сроки. Риск нарушения функции печени может также возрастать при одновременном применении с препаратом Траклир ® лекарственных средств, подавляющих BSEP, таких как рифампицин, глибенкламид и циклоспорин, хотя данные, свидетельствующие об этом, ограничены. Необходим контроль активности печеночных трансаминаз (ACT и АЛТ) перед началом терапии препаратом Траклир ® , а затем 1 раз в месяц в период лечения. Рекомендации в случае повышения активности АЛТ/АСТ При активности АСТ/АЛТ в 3-5 раз выше Провести повторное определение активности АСТ/АЛТ, при подтверждении повышения активности ACT и АЛТ следует снизить суточную дозу препарата Траклир ® или отменить препарат; контроль активности печеночных трансаминаз проводить каждые 2 недели. Если активность печеночных трансаминаз вернулась к показателям, наблюдавшимся до начала проведения терапии, оценивается возможность продолжения или возобновления приема препарата Траклир ® в режиме, указанном ниже. При активности АСТ/АЛТ в 5-8 раз выше Провести повторное определение активности АСТ/АЛТ, при подтверждении повышения активности ACT и АЛТ следует отменить препарат Траклир ® ; контроль активности печеночных трансаминаз проводить каждые 2 недели. Если активность печеночных трансаминаз вернулась к показателям, наблюдавшимся до начала проведения терапии, оценивается возможность возобновления приема препарата Траклир ® в режиме, указанном ниже. При активности АСТ/АЛТ в 8 раз выше Терапию следует прекратить, возобновление приема препарата Траклир ® исключается. При ассоциированных клинических симптомах поражения печени, т.е. в случае появления тошноты, рвоты, повышенной температуры тела, болей в животе, желтухи, повышенной утомляемости и апатии, при гриппоподобных симптомах (артралгии, миалгии, лихорадке), терапию препаратом Траклир ® следует прекратить, возобновление приема препарата Траклир ® не рекомендуется. Возобновление терапии Возобновить терапию препаратом Траклир ® можно лишь в том случае, если ожидаемый терапевтический эффект от терапии превышает потенциальный риск развития побочных явлений, и если активность печеночных трансаминаз не превышает показателей, зафиксированных до начала лечения препаратом Траклир ® . Рекомендуется проконсультироваться с врачом-гастроэнтерологом, специализирующимся в области болезней печени и желчевыводящих путей. Терапию следует возобновлять, соблюдая рекомендации, изложенные в инструкции по применению препарата. Активность печеночных трансаминаз необходимо проконтролировать через 3 дня после возобновления терапии препаратом Траклир ® , затем повторить контроль, следуя рекомендациям врача, после чего вернуться к схеме регулярного контроля. Гемоглобин Терапия с применением препарата Траклир ® ассоциируется с дозозависимым снижением гемоглобина. В плацебо-контролируемых исследованиях связанное с применением бозентана снижение гемоглобина не является прогрессирующим, гемоглобин стабилизируется после первых 4-12 недель терапии. Рекомендуется контроль данного показателя перед началом терапии препаратом Траклир ® , через 1 и 3 месяца терапии и в последующем - 1 раз в 3 месяца. Если наблюдается клинически значимое снижение гемоглобина, следует провести дальнейшее обследование пациентов с целью установления причин и необходимости проведения соответствующей терапии. Терапия у женщин репродуктивного возраста Применение препарата Траклир ® у женщин репродуктивного возраста возможно только в случае, когда до начала лечения отсутствие беременности подтверждено отрицательным тестом и подобраны надежные методы контрацепции. Перед началом лечения препаратом Траклир ® женщинам репродуктивного возраста следует провести обследование, подтверждающее отсутствие беременности, и, по рекомендации врача-гинеколога, им следует применять надежные методы контрацепции. Необходимо информировать пациенток о том, что вследствие фармакокинетического взаимодействия применение препарата Траклир ® может снижать эффективность пероральных гормональных контрацептивных средств. По этой причине женщины репродуктивного возраста не должны использовать метод гормональной контрацепции, как единственный; необходимо применять дополнительный или альтернативный метод надежной контрацепции (пероральные, инъекционные препараты и трансдермальные терапевтические системы, имплантируемые внутриматочные устройства). Следует обратиться к врачу-гинекологу для индивидуального подбора надежного средства контрацепции. Учитывая снижение эффективности гормональной контрацепции, и возможное негативное влияние беременности на течение ЛАГ, во время терапии препаратом Траклир ® рекомендуется 1 раз в месяц проводить тест на беременность для как можно более ранней диагностики беременности. Возможное влияние на сперматогенез у взрослых В исследовании АС-052-402 изучали влияние на сперматогенез препарата Траклир ® при приеме в дозе 62.5 мг 2 раза/сут в течение 4 недель, а затем - 125 мг/сут в течение 5 месяцев. В исследование были включены 25 взрослых мужчин с ЛАГ III и IV ФК при исходно неизмененной спермограмме; проводили анализ данных, полученных у 23 пациентов, двое пациентов были исключены в связи с побочными эффектами, не имеющими отношения к изменению сперматогенеза. У большинства больных (n=22) спустя 6 месяцев лечения общее количество спермы наблюдалось в пределах нормальных значений, не установлено изменений морфологии, подвижности сперматозоидов, изменений гормонального статуса. Только у одного пациента в спермограмме отмечены признаки олигоспермии через 3 месяца лечения препаратом Траклир ® , общее количество спермы оставалось сниженным при двух последующих анализах в течение последующих 6 недель. Через 2 месяца после отменены препарата Траклир ® общее количество спермы у этого больного вернулось к исходным показателям до исследования. Значимость описанного наблюдения не определена, особенно учитывая высокую межиндивидуальную вариабельность общего количества спермы у больных. Тем не менее, полученные данные не позволяют исключить возможность влияния антагонистов эндотелиновых рецепторов, к которым относится препарат Траклир ® , на сперматогенез у мужчин, а отсутствие систематического эффекта при длительном применении не противоречит результатам токсикологических исследований препарата. Веноокклюзионная болезнь легких Следует учитывать возможность сопутствующего веноокклюзионного заболевания, если на фоне приема препарата Траклир ® у больных с ЛАГ появляются признаки отека легких. Задержка жидкости и ухудшение течения ЛАГ Периферические отеки - один из клинических симптомов ЛАГ, в то же время при применении антагонистов эндотелиновых рецепторов ухудшение ЛАГ наблюдается часто. В 20 плацебо-контролируемых исследованиях, проводимых по показаниям ЛАГ и дигитальных язв, периферические отеки и задержка жидкости в организме были отмечены у 13.2% пациентов, получающих бозентан и у 10.9% - плацебо. Кроме того, в постмаркетинговый период получены многочисленные сообщения о задержке жидкости в организме у пациентов в течение первых недель применения препарата Траклир ® . В связи с этим, пациентам назначают прием диуретиков, проводят контроль потребления жидкости и диуреза, при ухудшении течения сердечной недостаточности необходима госпитализация. Если отмечается клинически выраженная задержка жидкости в организме, независимо от того, сопровождается она увеличением массы тела или нет, следует провести обследование для уточнения причины задержки жидкости в организме (применение препарата Траклир ® или сердечная недостаточность), а также оценить необходимость продолжения лечения препаратом Траклир ® или его отмены. ЛАГ, ассоциированная с ВИЧ-инфекцией Данные о применении препарата Траклир ® у пациентов с ВИЧ-инфекцией, получающих антиретровирусную терапию, ограничены. Результаты изучения взаимодействия при совместном применении бозентана и комбинации лопинавир+ритонавир у здоровых добровольцев показали, что концентрация бозентана увеличивается, достигая максимальных значений в течение 4 дней. Необходим контроль переносимости терапии препаратом Траклир ® у пациентов, получающих ритонавир в комбинации с протеазными ингибиторами повышенной активности, особенно в начале лечения, поскольку возможно снижение АД, а также изменение активности трансаминаз печени. При длительном совместном применении препарата Траклир® и антиретровирусных препаратов возможно увеличение риска негативного влияния на функцию печени и показатели клинического анализа крови. Ввиду возможного взаимодействия, связанного с индукцией бозентаном изоферментов цитохрома Р450 (CYP), активность антиретровирусной терапии может снижаться, у таких больных необходимо тщательно контролировать эффективность терапии ВИЧ. ЛАГ в результате тяжелой хронической обструктивной болезни легких Эффективность и безопасность применения бозентана изучали в поисковом 12-недельном исследовании с участием 11 пациентов с вторичной ЛАГ в результате тяжелой ХОБЛ (стадия 3 по международной классификации GOLD (Глобальная инициатива по ХОБЛ)). Результаты исследования свидетельствуют об увеличении скорости минутной вентиляции легких и снижении сатурации кислорода; из побочных эффектов наиболее часто отмечена одышка, выраженность которой уменьшалась при отмене бозентана. Одновременное применение с другими лекарственными препаратами Глибенкламид: не рекомендуется одновременное применение препарата Траклир ® и глибенкламида в связи с риском повышения активности печеночных трансаминаз. Для лечения сахарного диабета у пациентов, применяющих препарат Траклир ® , следует применять другие гипогликемические средства для приема внутрь или инъекции инсулина. Флуконазол: одновременное применение флуконазола и препарата Траклир ® не рекомендуется. Комбинированное лечение не изучалось, но при одновременном применении возможно значительное повышение концентрации бозентана в плазме крови. Рифампицин: одновременное применение препарата Траклир ® и рифампицина не рекомендуется. Применения сочетания препарата Траклир ® и ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 необходимо избегать. Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами Влияние препарата Траклир ® на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не изучалось, но, учитывая, что препарат Траклир ® может вызывать головокружение, следует соблюдать осторожность при выполнении таких видов деятельности.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.

Johnson and Johnson Sihhi Malzeme San. ve Tic. Ltd. Sti.