Виренте, 1,0 мг, таб. №30

Абсорбция У здоровых людей энтекавир быстро всасывается, и Cmax в плазме определя-ется через 0,5-1,5 ч. При повторном приеме энтекавира в дозе от 0,1 до 1 мг отмечается пропорциональное дозе увеличение Сmах и AUC. Равновесное состояние достигается после 6-10 дней приема внутрь 1 раз в день, при этом концентрация в плазме возрастает примерно в 2 раза. Сmах и Сmin в плазме в равновесном состоянии составляли соответственно 4,2 и 0,3 нг/мл при приеме 0,5 мг; и 8,2 и 0,5 нг/мл - при приеме 1 мг. При приеме внутрь 0,5 мг энтекавира как с пищей с высоким содержанием жира, так и с низким отмечалась небольшая задержка всасывания (1-1,5 ч - при приеме с пищей и 0,75 ч - при приеме натощак), снижение Сmах на 44-46% и снижение AUC на 18-20%. Распределение Оцениваемый объем распределения энтекавира превышал общий объем воды в организме, что свидетельствует о хорошем проникновении препарата в ткани. Энтекавир примерно на 13% связывается с белками сыворотки человека in vitro. Метаболизм и выведение. Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов системы CYP450. После введения, меченного 14С-энтекавира людям и крысам не определялись окисленные или ацетилированные метаболиты, а метаболиты фазы II (глюкурониды и сульфаты) определялись в небольшом количестве. После достижения максимального уровня концентрация энтекавира в плазме снижалась биэкспоненциально, при этом T1/2 составлял 128-149 ч. При приеме 1 раз в день происходило увеличение концентрации препарата в 2 раза (кумуляция), то есть эффективный T1/2 составил примерно 24 ч. Энтекавир выделяется главным образом почками, причем в равновесном состоянии в неизмененном виде в моче определяется 62-73% дозы. Почечный клиренс не зависит от дозы и колеблется в диапазоне от 360 до 471 мл/мин, что свидетельствует о гломерулярной фильтрации и канальцевой секреции препарата.

По данным ВОЗ, побочные действия классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным. Со стороны иммунной системы: редко - анафилактоидная реакция. Со стороны психики: часто - бессонница. Со стороны нервной системы: часто - головная боль, утомляемость; редко - головокружение, сонливость. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея, диспепсия, тошнота, рвота. Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности трансаминаз. Со стороны кожи подкожных тканей: нечасто - алопеция, сыпь. Общие расстройство и нарушения в месте введения: часто - усталость, лактоацидоз (боль в брюшной полости, внезапное снижение массы тела, одышка, учащенное дыхание, мышечная слабость), особенно у пациентов с декомпенсированным поражением печени. Кроме этого, у пациентов с декомпенсированным поражением печени отмечались дополнительно следующие побочные эффекты часто - снижение концентрации бикарбоната в крови, повышение активности АЛТ и концентрации билирубина более чем в 2 раза по сравнению с ВГН (верхняя граница нормы) концентрация альбумина менее 2,5 г/дл, возрастание активности липазы более чем в 3 раза по сравнению с нормой, концентрация тромбоцитов ниже 50000/мм3; редко - почечная недостаточность.

Поскольку энтекавир выводится преимущественно почками, при одновременном введении энтекавира и препаратов, вызывающих нарушение функции почек или конкурирующих на уровне канальцевой секреции, возможно увеличение концентрации в сыворотке энтекавира или этих препаратов. При одновременном назначении энтекавира с ламивудином, адефовиром или тенофовиром не выявлено клинически значимого лекарственного взаимодействия. Взаимодействие энтекавира с другими препаратами, которые выводятся почками или влияют на функцию почек, не изучено. При одновременном назначении энтекавира с такими препаратами пациенту требуется тщательное медицинское наблюдение. В исследованиях не наблюдалось никаких фармакокинетических взаимодействий энтекавира с ламивудином, адефовиром или тенофовиром. Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов системы Р450 (СYP450). Поэтому СYP450 опосредованное лекарственное взаимодействие вряд ли будет иметь место в отношении энтекавира. Детская популяция исследования лекарственных взаимодействий проводились лишь в отношении взрослых пациентов.

Периодичность применения Виренте® должен быть назначен на голодный желудок (как минимум за 2 часа до еды или через 2 часа после еды). Рекомендуемые дозы у взрослых Компенсированная болезнь печени Рекомендованная доза для лечения хронического вирусного гепатита В у взрослых паци-ентов и подростков (старше 16 лет) ранее не получавших лечение ингибиторами нуклео-зидов (наивные пациенты) составляет 0,5 мг в сутки, а с историей виремии гепатита В, получающих ламивудин или с установленной резистентностью к ламивудину или телби-вудину составляет 1 мг в сутки. Декомпенсированная болезнь печени Рекомендованная доза Виренте® для лечения взрослых пациентов с хронической вирусной инфекцией гепатита В с декомпенсированным состоянием печени составляет 1 мг в сутки. Длительность лечения у взрослых данные об оптимальной длительности проведения лечения отсутствуют. Прекращение лечения у взрослых предписано в следующих случаях -в отношении НBeAg позитивных взрослых пациентов лечение должно проводиться до 12 месяцев после достижения сероконверсии HBe (HBeAg и HBV ДНК потеря при выявлении антител к НВе-антигену в двух последовательно изъятых образцах сыворотки крови с интервалом минимум в 3-6 месяцев) или сероконверсии HBs, либо при потере эффективности; - в отношении НBeAg негативных взрослых пациентов лечение должно проводиться до тех пор, пока не наступит сероконверсия HBs или не появятся признаки потери эффективности препарата. При продолжении лечения более 2х лет рекомендуется проводить периодическую проверку для того, чтобы убедиться, что выбранная схема лечения все же является предпочтительной в отношении данного пациента. Рекомендуется не прекращать лечение в отношении пациентов с декомпенсированной болезнью печени или циррозом. Детская популяция Препарат Виренте® 0,5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, подходит для применения в отношении пациентов детского возраста. Когда врач принимает решение о проведении лечения детей, он должен учитывать индивидуальные потребности пациента и следовать современным принципам лечения пациентов детского возраста, а также учитывать имеющиеся данные по гистологической информации. Следует оценивать соотношение между преимуществами супрессии виремии при продолжительном лечении и рисками, которым может быть подвержен пациент при длительном лечении, включая внезапное развитие гепатита В, резистентного к проводимому лечению. Уровень АЛТ в сыворотке крови должен с постоянством повышаться в течение минимум 6 месяцев перед проведением лечения пациентов детского возраста с компенсированной болезнью печени, вызванной HBeAg положительным вирусом гепатита В хронического течения; и в течение минимум 12 месяцев перед проведением лечения пациентов с HBeAg негативным заболеванием. Пациенты детского возраста, чей вес составляет не менее 30 кг, должны получать дозу в 0,5 мг за 2 часа до или через 2 часа после приема пищи,1 раз в день. Длительность лечения детей данные об оптимальной длительности проведения лечения отсутствуют. В соответствии с современными принципами лечения пациентов детского возраста, пре-кращение лечения детей предписано в следующих случаях - в отношении НBeAg позитивных пациентов детского возраста лечение должно проводиться до 12 месяцев после достижения не обнаруживаемой сероконверсии HBeAg и HBV ДНК (HBeAg потеря и выявление антител к НВе-антигену в двух последовательно изъятых образцах сыворотки крови с интервалом минимум в 3-6 месяцев) или сероконверсии HBs, либо при потере эффективности препарата. При прекращении лечения следует регулярно проверять уровень АЛТ и HBV ДНК; - в отношении НBeAg негативных пациентов детского возраста лечение должно проводиться до тех пор, пока не наступит сероконверсия HBs или не появятся признаки потери эффективности препарата. Данные о фармакокинетических особенностях пациентов детского возраста с печеночной или почечной недостаточностью отсутствуют. Пациенты старшего поколения корректировка в зависимости от возрастной категории не требуется. Корректировка дозы проводится в отношении пациентов с дисфункцией почек. Пол и раса корректировка в зависимости от половой и расовой принадлежности не требуется. Почечная недостаточность показатель клиренса энтекавира снижается при снижении показателя клиренса креатинина. Корректировка дозы требуется пациентам с уровнем клиренса креатинина <50 мл/мин, включая определение этого показателя при гемодиализе или при постоянном амбулаторном перитонеальном диализе (ПАПД). Рекомендуется снижать суточную дозу препарата, как это представлено в таблице. Альтернативно, можно корректировать получаемые дозы увеличивая интервал между приемом.

Нарушение функции почек в отношении пациентов с нарушением функции почек рекомендуется корректировка дозы. Корректировка дозы предлагается из-за недостатка данных о безопасности и эффективности применения препарата, так как эти показатели были мало изучены. Поэтому следует проводить тщательный контроль вирусологического от-клика у такого рода пациентов. Обострение гепатита фактор внезапного обострения хронического гепатита В является относительно частым явлением и характеризуется транзиторным повышением активности АЛТ в сыворотке крови. После назначения противовирусного лечения, уровень АЛТ в сыворотке крови некоторых пациентов может увеличиться, а уровень HBV ДНК снизится. У пациентов, принимавших энтекавир, на фоне лечения обострение в среднем происходило на 4-5 неделе. У пациентов с компенсированной болезнью печени данное повышение уровня АЛТ в сыворотке крови, как правило, не сопровождается повышением уровня билирубина в крови или печеночной недостаточностью. У пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом может быть повышен риск возникновения печеночной недостаточности, и, следовательно, при лечении пациент должен находиться под постоянным наблюдением. Острое обострение гепатита также наблюдалось у пациентов, которые прервали лечение гепатита В. Обострение после лечения обычно ассоциировано с повышением HBV ДНК, и в основном имеет самокопирующийся характер. Тем не менее, имеются данные о возникновении острых обострений, которые привели к летальному исходу. Среди пациентов, принимавших энтекавир, и которые ранее не получали нуклеозидные препараты, в среднем обострения имели место на 23-24 неделе после лечения. В основном все они происходили у HBeAg негативных пациентов. При прекращении лечения гепатита В, функция печени пациента должна периодически находиться под наблюдением врача, подвергаться клиническим и лабораторным исследованиям на протяжении минимум 6 месяцев. При необходимости следует возобновить лечение вируса гепатита В. Пациенты с декомпенсированной болезнью печени если сравнивать пациентов с компенсированной болезнью печени и декомпенсированной болезнью печени, у последних наблюдалось повышение возникновения неблагоприятных явлений, связанных с печенью (вне зависимости от причины), а особенно у пациентов, отнесенных к классу С по системе классификации Чайлда-Туркотта-Пью. Кроме того, пациенты с декомпенсированной болезнью печени могут быть подвержены более высокому риску возникновения лактоацидоза, а также специфическим нарушениям функции почек, таким как гепаторенальный синдром. Таким образом, данная группа пациентов должна находиться под тщательным наблюдением. Лактоацидоз и гепатомегалия с дегенеративным ожирением в тяжелой форме возник-новение лактоацидоза (при отсутствии гипоксемии), который в некоторых случаях может привести к летальному исходу, обычно ассоциировано с тяжелой формой гепатомегалии и дегенеративным ожирением. Имеются данные о том, что возникновение лактоацидоза на фоне применения аналогов нуклеозидных препаратов.Данный фактор риска следует учитывать, так как энтекавир является аналогом нуклеозидных препаратов. Лечение препаратами-аналогами нуклеозидных препаратов следует немедленно прекратить при внезапном повышении уровня аминотрансферазы, прогрессировании гепатомегалии или при возникновении метаболического ацидоза/лактоацидоза неизвестной этиологии. О развитии лактоацидоза может свидетельствовать слабо выраженная симптоматика в желудочно-кишечном тракте, такая как тошнота, рвота и боль в животе. Тяжелые случаи проявления лактоацидоза, которые иногда могли привести к летальному исходу, были ассоциированы с панкреатитом, печеночной недостаточностью/жировой дегенерацией печени, почечной недостаточностью и высоким уровнем соли молочной кислоты в сыворотке крови. При назначении препаратов-аналогов нуклеозидных препаратов следует проявлять осторожность в отношении любых пациентов (а в особенности женщин, страдающих ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или других пациентов, у которых имеется риск развития факторов заболевания печени. Лечение данных пациентов должно проводиться очень осторожно. Для того чтобы отличить повышение уровня аминотрансферазы в ответ на проводимое лечение от повышения потенциально связанного с лактоацидозом, врач должен убедиться, что изменение уровня АЛТ ассоциировано с улучшением показателей других лабораторных маркеров хронического вируса гепатита В. Резистентность и особые меры предосторожности для ламивудин-рефрактерных пациентов мутации HBV полимеразы, в которых закодированы ламивудин-резистентные за-мещения, могут привести к последующему возникновению вторичных размещений, вклю-чая замещения, связанные с энтекавир ассоциированной резистентностью (ETVr). У не-большого количества ламивудин-рефрактерных пациентов, ETVr замещения в остатках rtTl84, rtS2O2 или rtM25О присутствовали на исходном уровне исследования. Пациенты с ламивудин-резистентным HBV подвержены более высокому риску развития последую-щей резистентности к энтекавиру, нежели пациенты без ламивудин-резистентного HBV. Суммарная вероятность возникновения генотипической резистентности энтекавиру спу-стя 1, 2, 3, 4 и 5 лет лечения у ламивудин-рефрактерных пациентов составляет 6%, 15%, 36%, 47% и 51%, соответственно. У ламивудин-рефрактерных пациентов следует часто контролировать вирусологический отклик, а также проводить соответствующее тестирование на резистентность. Следует учитывать модификацию схемы лечения в отношении пациентов с недостаточным вирусологическим откликом после 24 недель лечения энтекавиром. При проведении лечения пациентов, ламивудин-резистентность HBV которых была документально подтверждена, предпочтение отдается комбинированной терапии энтекавир+2ой противовирусный агент (не вступающий в перекрестную резистентность ни с ламивудином, ни с энтекавиром), нежели лечению лишь энтекавиром. Если у пациента ранее существовала ламивудин-резистентность HBV то это может оказать влияние на увеличение риска возникновения последующей резистентности к энтека-виру вне зависимости от тяжести заболевания печени. У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени, вирусологический прорыв может быть связан с серьезными клиническими осложнениями, символизирующими возобновление заболевания печени. Таким образом, при проведении лечения пациентов с декомпенсированной болезнью печени и ламивудин-резистентностью HBV, предпочтение отдается комбинированной терапии энтекавир+2ой против

Виренте instructions for use