Аденурик, 120 мг, таб. №14

Селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы, производное 2-арилтиазола. Фермент ксантиноксидаза катализирует две стадии пуринового обмена: окисление гипоксантина до ксантина, а затем окисление ксантина до мочевой кислоты. В результате селективного ингибирования фебуксостатом ксантиноксидазы (окисленной и восстановленной форм) происходит снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Константа ингибирования in vitro составляет менее 1 нМ. В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфераза, оротат-фосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза. Применение фебуксостата приводит к более эффективному снижению концентрации мочевой кислоты и поддержанию ее уровня в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом. Клинически значимых различий в степени снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению со здоровыми добровольцами не отмечено (снижение концентрации мочевой кислоты в группе пациентов с нормальной функцией почек составляет 58%, в группе с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести - 55%). При применении фебуксостата для профилактики и лечения синдрома распада опухоли наблюдалось более интенсивное и быстрое снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом.

Мочевая кислота является конечным продуктом пуринового обмена в организме человека, образующимся в результате каскада реакций гипоксантин - ксантин - мочевая кислота. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола и представляет собой сильный непуриновый селективный ингибитор ксантиноксидазы (константа ингибированияin vitro составляет менее 1 нМ). Фермент ксантиноксидаза катализирует две стадии пуринового обмена: окисление гипоксантина до ксантина, а затем окисление ксантина до мочевой кислоты. В результате селективного ингибирования фебуксостатом ксантиноксидазы (окисленной и восстановленной форм) происходит снижение концентрации мочевой кислоты в плазме крови. В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза. Клиническая эффективность и профиль безопасности Подагра Эффективность применения фебуксостата была подтверждена в трех базовых клинических исследованиях 3 фазы с участием 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой (исследования АРЕХ, FАСТ и CONFIRМS). В каждом из этих исследований 3 фазы применение фебуксостата приводило к более эффективному снижению концентрации мочевой кислоты и поддержанию ее на целевом уровне в плазме крови по сравнению с аллопуринолом. Первичной конечной точкой в исследованиях АРЕХ и FАСТ являлась доля пациентов, у которых на протяжении последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в плазме крови была менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRМS первичной конечной точкой являлась доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в плазме крови была менее 6,0 мг/дл на заключительном визите. Подгруппа пациентов с нарушением функции почек (первичная конечная точка исследований) В исследовании АРЕХ эффективность фебуксостата исследовалась у пациентов с нарушением функции почек (концентрация креатинина в плазме крови > 1,5 мг/дл и ≤2,0 мг/дл). В группе фебуксостата первичная конечная точка была достигнута у 44% пациентов, получавших фебуксостат в дозе 80 мг один раз в сутки, у 45%, получавших 120 мг один раз в сутки и у 60% пациентов, получавших фебуксостат в дозе 240 мг один раз в сутки в сравнении с 0% в группе аллопуринола (100 мг один раз в сутки) и группе плацебо. При этом клинически значимых различий в снижении сывороточной концентрации мочевой кислоты в процентах у здоровых добровольцев отмечено не было, вне зависимости от функционального состояния почек (58% в группе с нормальной функцией почек и 55% в группе с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести). В исследовании CONFIRМS был проведен проспективный анализ данных пациентов с подагрой и нарушеннием функции почек, который показал, что у пациентов с подагрой и почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (у 65% пациентов в исследовании) фебукостат был значительно более эффективен в снижении концентрации мочевой кислоты в плазме крови менее 6 мг/дл по сравнению с аллопуринолом в дозе 300 мг или 200 мг). Подгруппа пациентов с концентрацией мочевой кислоты в плазме крови более 10 мг/дл (первичная конечная точка исследований) Исходная концентрация мочевой кислоты в плазме крови более 10 мг/дл отмечалась приблизительно у 40% пациентов, включенных в исследования АРЕХ и FАСТ, в общей сложности. Среди этих пациентов первичная конечная точка (концентрация мочевой кислоты менее 6 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута у 41% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг один раз в сутки, у 48% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг один раз в сутки и у 66% пациентов, принимающих фебуксостат в дозе 240 мг один раз в сутки в сравнении с 9% в группе пациентов, принимавших аллопуринол в дозах, составляющих 300 или 100 мг один раз в сутки и 0% в группе плацебо. По данным исследования CONFIRМS, доля пациентов с исходной концентрацией мочевой кислоты более 10 мг/дл, достигших первичной конечной точки эффективности (концентрация мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл на последнем визите) составила 27%, для пациентов, получавших фебуксостат 40 мг один раз в сутки, 49% для пациентов, получавших фебуксостат 80 мг один раз в сутки и 31% пациентов, получавших 300 мг или 200 мг аллопуринола один раз в сутки. Пациенты, нуждавшиеся в лечении острого приступа подагры (клинические исходы) Исследование АРЕХ: В течение 8-недельного профилактического периода в группе пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг в сутки, в лечении острого приступа подагры нуждалась большая доля пациентов (36%), чем в группах, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг (28%), аллопуринол в дозе 300 мг (23%) и в группе плацебо (20%). В течение профилактического периода частота развития острых приступов подагры возрастала, в последующем снижаясь с течением времени. От 46% до 55% пациентов получали лечение по поводу острого приступа подагры с 8-й по 28-ю неделю. Острые приступы подагры в течение последних четырех недель исследования (недели 24-28) наблюдались у 15% пациентов в группе фебуксостата (80 мг, 120 мг), у 14% пациентов в группе аллопуринола (300 мг) и у 20% пациентов в группе плацебо. Исследование FАСТ: В течение 8-недельного профилактического периода в группе пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг один раз в сутки, в лечении острого приступа подагры нуждалась большая доля пациентов (36%), чем в группах, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг в сутки (22%) и аллопуринол в дозе 300 мг в сутки (21%). После 8-недельного профилактического периода частота развития острого приступа подагры возрастала и затем постепенно уменьшалась с течением времени (64% и 70% пациентов получали лечение по поводу обострения подагры с 8-й по 52-ю неделю). Острые приступы подагры в течение последних четырех недель исследования (недели 49-52) наблюдались у 6-8% пациентов в группе фебуксостата (80 мг, 120 мг) и у 11 % пациентов в группе аллопуринола (300 мг). Расширенные долгосрочные открытые исследования В трехлетнее исследование EXCEL были включены пациенты, завершившие исследование АРЕХ или FАСТ, которые принимали фебуксостат в дозе 80 мг или 120 мг один раз в сутки или аллопуринол 100 или 300 мг один раз в сутки. Уровень концентрации мочевой кислоты в плазме крови менее 6 мг/дл поддерживался без изменений на протяжении исследования (у 91% и 93% пациентов, изначально принимавших фебуксостат в дозах 80 мг и 120 мг, соответственно). Менее 4% пациентов нуждались в лечении острого приступа подагры (т.е., более чем у 96 % пациентов необходимость в лечении приступов подагры отсутствовала) на 16-24 месяце и 30-36 месяце. У 46% и 38% пациентов, постоянно принимавших фебуксостат в дозах 80 или 120 мг один раз в сутки, соответственно, к заключительному визиту было отмечено полное исчезновение тофусов. Пациенты, завершившие участие в двойном слепом 4-х недельном исследовании режима дозирования, были включены в пятилетнее исследование FOCиS и получали фебуксостат в начальной дозе 80 мг один раз в сутки. 62% пациентов для поддержания целевого уровня концентрации мочевой кислоты в плазме крови менее 6,0 мг/дл коррекции дозы не требовалось, а 38% пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения целевого уровня. Доля пациентов на заключительном визите, у которых концентрация мочевой кислоты в плазме крови составила менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) была более 80% при применении каждой из исследованных доз фебуксостата. Пострегистрационные долгосрочные исследования В исследовании CARES сравнивали исходы сердечно-сосудистых заболеваний при применении фебуксостата и аллопуринола у пациентов с подагрой и серьезными сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая инфаркт миокарда, госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, процедуру коронарной или церебральной реваскуляризации, инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу с госпитализацией, заболевание периферических сосудов или сахарный диабет с признаками микроангиопатии или макроангиопатии. Для достижения уровня МК в сыворотке ниже 6 мг/дл дозу фебуксостата титровали от 40 до 80 мг (независимо от функции почек), а дозу аллопуринола титровали с шагом 100 мг от 300 до 600 мг у пациентов с нормальной функцией почек и почечной недостаточностью легкой степени тяжести и от 200 до 400 мг у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Первичной конечной точкой в исследовании CARES являлось время до первого возникновения серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE - major adverse cardiovascular events), включавших нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, сердечно-сосудистую смерть и нестабильную стенокардию с неотложной коронарной реваскуляризацией. Анализ конечных точек (первичных и вторичных) осуществлялся с использованием ITT-анализа (intention-to-treat analysis), включавшего всех субъектов, которые были рандомизированы и получали, как минимум, одну дозу препарата, исследуемого с двойным заслеплением. Всего 56,6 % пациентов завершили исследование досрочно и 45 % пациентов не выполнили все необходимые в рамках исследования визиты. В общей сложности 6 190 пациентов находились под наблюдением в среднем 32 месяца, средняя продолжительность лечения составила 728 дней для пациентов из группы фебуксостата и 719 дней для пациентов из группы аллопуринола. Первичная конечная точка MACE наблюдалась с одинаковой частотой в группах лечения фебуксостатом (10,8% пациентов) и аллопуринолом (10,4% пациентов). При анализе отдельных компонентов MACE (вторичные конечные точки), частота сердечно-сосудистой смерти была значительно выше в группе фебуксостата (4,3% пациентов), чем в группе аллопуринола (3,2 % пациентов). Частота для других событий МАСЕ была сходной в группах фебуксостата и аллопуринола, например, для нефатального инфаркта миокарда (3,6% по сравнению с 3,8% пациентов; ОР 0,93; 95% ДИ 0,72-1,21), нефатального инсульта без летального исхода (2,3% против 2,3% пациентов) и для неотложной реваскуляризации вследствие нестабильной стенокардии (1,6% против 1,8% пациентов). Частота смерти от всех причин была также значительно выше в группе фебуксостата, чем в группе аллопуринола (7,8% против 6,4% пациентов, соответственно), что объясняется, главным образом, повышенной частотой сердечно-сосудистой смерти в этой группе (см.раздел "Особые указания"). Частота госпитализации по поводу сердечной недостаточности, госпитализации по поводу аритмий, не связанных с ишемией, венозных тромбоэмболических осложнений и госпитализации по поводу транзиторных нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу, были сопоставимы для фебуксостата и аллопуринола. Синдром распада опухоли Эффективность и безопасность применения фебуксостата в дозе 120 мг для профилактики и лечения синдрома распада опухоли были изучены в исследовании FLORENCE. Фебуксостат продемонстрировал более мощное и быстрое снижение концентрации мочевой кислоты в плазме крови в сравнении с аллопуринолом. В исследование были включены пациенты с гемобластозами, которым проводилась химиотерапия и которые имели риск развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого. Пациенты принимали фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки или аллопуринол от 200 до 600 мг в сутки. Первичными конечными точками являлись: площадь под кривой «концентрация-время» (AиC) мочевой кислоты в плазме крови и изменение концентрации креатинина в плазме крови на 8-й день исследования по сравнению с исходным уровнем. Среднее значение AиC мочевой кислоты (мг х ч/дл) было статистически значимо меньше в группе фебуксостата. Кроме этого, в группе фебуксостата среднее значение концентрации мочевой кислоты в плазме крови было достоверно ниже с первых 24 ч лечения и при всех последующих измерениях. Статистически значимых различий средних значений концентрации креатинина в плазме крови в группах фебуксостата и аллопуринола отмечено не было. При оценке вторичных конечных точек частота развития синдрома распада опухоли при применении фебуксостата и аллопуринола статистически не различалась ни по критериям лабораторной диагностики, ни по клиническим критериям. Частота развития всех симптомов, возникавших в период лечения, и частота нежелательных реакций составляли 67,6% против 64,7% и 6,4% против 6,4% в группе фебуксостата и группе аллопуринола, соответственно. В исследовании FLORENCE у пациентов, у которых планировалось применение аллопуринола, фебуксостат продемонстрировал более выраженный контроль концентрации мочевой кислоты плазмы крови в сравнении с аллопуринолом. Данных, позволяющих сравнить фебуксостат с расбуриказой, в настоящее вре мя не имеется. Эффективность и безопасность фебуксостата у пациентов с острым синдромом распада опухоли тяжелой степени тяжести (например, у пациентов, у которых остальные схемы лечения, направленные на снижение концентрации мочевой кислоты оказались неэффективны) не изучались.

После приема внутрь фебуксостат быстро и почти полностью (не менее 84% от принятой дозы) всасывается из ЖКТ. При многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг или однократном в дозе 120 мг одновременно с приемом жирной пищи Cmax фебуксостата в плазме крови снижалась соответственно на 49% и 38%, a AUC - на 18% и 16%. Однако это не оказало влияния на клиническую эффективность снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг), в связи с этим фебуксостат можно принимать независимо от приема пищи. Cmax достигается через 1.0-1.5 ч после однократного или многократного приема внутрь и составляет 2.8-3.2 мкг/мл при приеме в дозе 80 мг и 5-5.3 мкг/мл при приеме в дозе 120 мг. При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозах 10- 240 мг 1 раз в сутки кумуляции не отмечалось У здоровых добровольцев при однократном или многократном приеме внутрь фебуксостата Cmax и AUC возрастают линейно с увеличением дозы в диапазоне от 10 мг до 120 мг, а в диапазоне доз от 120 мг до 300 мг отмечается увеличение AUC в большей степени, чем пропорциональное дозе. Кажущийся Vd в равновесном состоянии варьирует от 29 л до 75 л после приема внутрь 10-300 мг фебуксостата. Степень связывания с белками плазмы (главным образом, с альбумином) достигает 99.2%, и не изменяется при увеличении дозы с 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов степень связывания с белками плазмы варьирует от 82% до 91%. Фебуксостат метаболизируется путем конъюгации с участием УДФ-ГТ и окисления с участием ферментов системы цитохрома Р450. Было выделено 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита, из которых 3 обнаруживаются в плазме крови человека. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что окисленные метаболиты образуются преимущественно под воздействием изоферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 или CYP2C9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под воздействием изоферментов УГТ 1А1, УГТ 1А8 и УГТ 1А9. Фебуксостат и его метаболиты выводятся из организма через кишечник и почками. После приема внутрь фебуксостата, меченого радиоизотопом 14С в дозе 80 мг, приблизительно 49% выделяется почками: в неизмененном виде - около 3%, в виде ацилглюкуронида - 30%, в виде окисленных метаболитов и их конъюгатов - 13%, в виде других метаболитов - 3%. Приблизительно 45% фебуксостата выводится через кишечник: в виде неизмененного вещества - 12%, ацилглюкуронида - 1%, окисленных метаболитов и их конъюгатов - 25%, других метаболитов - 7%. Кажущийся T1/2 составляет 5-8 ч.

Лечение хронической гиперурикемии при состояниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (при наличии тофусов и/или подагрического артрита, в т.ч. в анамнезе). Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов при проведении цитостатической терапии гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого (только для дозы 120 мг).

Беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к фебуксостату.

Печеночная недостаточность средней степени тяжести класс В по шкале Чайлд-Пью (7-9 баллов); серьезные аллергические реакции (реакции гиперчувствительности) в анамнезе; серьезное сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе (например, инфаркт миокарда, инсульт или нестабильная стенокардия); заболевания щитовидной железы; одновременное применение с меркаптопурином/азатиоприном (может повысить концентрацию данных веществ в плазме крови и вызвать острый токсический эффект); состояния после трансплантации органов (опыт применения фебуксостата ограничен); синдром Леша-Нихана (опьп применения фебуксостата ограничен).

Со стороны системы кроветворения: нечасто - снижение количества тромбоцитов, лейкоцитов, лимфоцитов, снижение концентрации гемоглобина, снижение гематокрита; редко - панцитопения, тромбоцитопения, снижение количества эритроцитов. Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности. Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезия, гемипарез, сонливость, изменение вкусового восприятия, гипестезия, гипосмия (ослабление обоняния). Со стороны эндокринной системы: нечасто - повышение концентрации ТТГ в плазме крови. Со стороны обмена веществ: часто - приступы подагры; нечасто - сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации триглицеридов в плазме крови, повышение концентрации холестерина в плазме крови, повышение содержания калия в плазме крови; редко - повышение концентрации глюкозы в плазме крови, снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия. Со стороны психики: нечасто - снижение либидо, бессонница; редко - нервозность. Со стороны органа зрения: редко - нечеткость зрения. Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - шум в ушах. Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, изменения на ЭКГ, блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия, повышение АД, "приливы" крови к лицу, ощущение жара, геморрагии. Со стороны дыхательной системы: нечасто - диспноэ, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель. Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея (чаще при одновременном применении колхицина), тошнота; нечасто - боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, диспептические явления, запор, учащенный стул, метеоризм, дискомфорт в животе, повышение активности амилазы в плазме крови; редко - панкреатит, язвенный стоматит. Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функции печени (чаще при одновременном применении колхицина); нечасто - холелитиаз, повышение активности ЩФ, ЛДГ в плазме крови; редко - гепатит, желтуха, поражение печени. Со стороны кожных покровов и подкожных тканей: часто - сыпь (включая различные виды сыпи, упомянутые ниже с более низкой частотой); нечасто - дерматит, крапивница, кожный зуд, изменение цвета кожи, кожные поражения, петехии, макулярная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь; редко - тяжелые формы генерализованной сыпи, эритема, эксфолиативная сыпь, фолликулярная сыпь, везикулярная сыпь, пустулярная сыпь, зудящая сыпь, эритематозная сыпь, кореподобная сыпь, алопеция, гипергидроз. Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек, тяжелые аллергические реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилактические реакции и шок, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами. Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, артрит, миалгия, скелетно-мышечная боль, мышечная слабость, спазм мышц, мышечное напряжение, бурсит; редко - рабдомиолиз, повышение концентрации КФК в плазме крови, скованность суставов, скованность мышц. Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - почечная недостаточность, нефролитиаз, гематурия, поллакиурия, протеинурия, повышение содержания креатина и креатинина в плазме крови; редко - тубулоинтерстициальный нефрит, императивные позывы на мочеиспускание. Со стороны половой системы: нечасто - эректильная дисфункция. Общие реакции: часто - отеки; нечасто - повышенная утомляемость, боль в грудной клетке, чувство дискомфорта в области грудной клетки; редко - жажда. В клинических исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат по поводу гемобластоза, в 6.4% случаев наблюдался синдром распада опухоли с развитием нежелательных явлений легкой или средней степени тяжести.

С учетом механизма действия фебуксостата, основанного на ингибировании ксантиноксидазы, одновременное применение не рекомендуется с меркаптопурином, азатиоприном. Ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может приводить к повышению концентрации меркаптопурина, азатиоприна в плазме крови и усилению их токсического действия. Нельзя исключить потенциального взаимодействия фебуксостата с одновременно применяемыми цитотоксическими химиопрепаратами. По данным in vitro фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2C8. При одновременном применении фебуксостата и росиглитазона (или других субстратов изофермента CYP2C8) коррекции дозы не требуется. Одновременное применение фебуксостата и напроксена или других НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым повышением частоты возникновения побочных явлений. Коррекции дозы при одновременном применении фебуксостата и напроксена не требуется При одновременном применении фебуксостата с сильными индукторами глюкуронизации возможно усиление его метаболизма и снижение эффективности. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение Сmax фебуксостата. Дезипрамин/субстраты изофермента CYP2D6 По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. При одновременном применении фебуксостата и субстратов изофермента CYP2D6 коррекции дозы не требуется. При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид или алюминия гидроксид, отмечается снижение всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 час) и уменьшение Сmax на 32%, однако AUC фебуксостата существенно не изменяется. Таким образом, фебуксостат можно принимать одновременно с антацидами.

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования. Принимают внутрь. Доза составляет 80-120 мг 1 раз/сут. Длительность лечения устанавливается индивидуально, в зависимости от показаний. Целью лечения является снижение и поддержание концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

При передозировке препарата показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

С осторожностью применять при следующих заболеваниях и состояниях: почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин) (эффективность и безопасность изучены недостаточно); печеночная недостаточность; серьезные аллергические реакции (реакции гиперчувствительности) в анамнезе; ИБС; застойная сердечная недостаточность; заболевания щитовидной железы; одновременное применение с меркаптопурином/азатиоприном (возможно повышение концентрации данных веществ в плазме крови и усиление их токсичности); состояния после трансплантации органов (опыт применения фебуксостата ограничен); синдром Леша-Нихена (опыт применения фебуксостата ограничен). Применение фебуксостата следует начинать только после купирования острого приступа подагры. Применение фебукостата может спровоцировать развитие острого приступа подагры за счет высвобождения уратов из тканевых депо и последующего повышения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Для профилактики приступов подагры рекомендуется одновременное применение НПВП или колхицина в течение не менее 6 месяцев. Одновременное применение с меркаптопурином, азатиоприном не рекомендуется. В случае необходимости одновременного применения для снижения токсического действия на систему кроветворения рекомендуется уменьшение дозы меркаптопурина/ азатиоприна и тщательное медицинское наблюдение. Пациенты должны быть проинформированы о возможных признаках и симптомах аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), и должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития симптомов аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. В случае возникновения тяжелых аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, необходимо немедленно прекратить применение фебуксостата (более ранняя отмена ассоциирована с лучшим прогнозом). Если у пациента ранее отмечались тяжелые аллергические реакции или реакции гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, острые анафилактические реакции/шок, повторное применение препарата не рекомендуется. У пациентов, находящихся на цитостатической терапии гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до выраженного (с клиническими проявлениями со стороны сердца), фебуксостат следует применять под соответствующим наблюдением. В начале применения фебуксостата и периодически при наличии клинических проявлений рекомендуется контролировать функцию печени.

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

DV/X 06271/05/19

Menarini International Operations Luxemburg S.A.