Адцетрис, 50 мг, флак. №1

Противоопухолевое средство. Представляет собой конъюгат антитело-лекарственной субстанции (КАТЛС), который доставляет противоопухолевое вещество к CD30-позитивным опухолевым клеткам, что приводит к их апоптозу и гибели. Доклинические данные указывают на то, что биологическая активность брентуксимаба ведотина проявляется в виде процесса, протекающего в несколько стадий. Связывание КАТЛС с CD30 на поверхности клеток инициирует интернализацию комплекса КАТЛС-CD30, который затем доставляется в лизосомный компартмент. Внутри клетки, единственное активное соединение – монометил ауристатин Е (ММАЕ) высвобождается в процессе протеолитического расщепления. Связывание ММАЕ с тубулином приводит к разрыву микроканальцевой сети и вызывает остановку клеточного цикла, что приводит к апоптозу CD30-позитивных опухолевых клеток. В клинических исследованиях показано отсутствие клинически значимого удлинения интервала QT под влиянием брентуксимаба ведотина в дозе 1.8 мг/кг (каждые 3 недели) у пациентов с CD30-позитивным злокачественным новообразованием. При изучении клинической эффективности показано, что у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина, у пациентов с системной анапластической крупноклеточной лимфомой (сАККЛ) при введении брентуксимаба ведотина в дозе 1.8 мг/кг каждые 3 недели было отмечено улучшение с точки зрения клинической пользы, определяемое как более длительная выживаемость без прогрессирования заболевания по сравнению с последним видом терапии, применявшимся до начала исследования.

Cmax брентуксимаба ведотина обычно достигалась приблизительно в конце инфузии или после ее окончания. Многоэкспоненциальное снижение сывороточных концентраций КАТЛС наблюдалось при терминальном T1/2, составляющем приблизительно 4-6 сут. Экспозиция была приблизительно пропорциональна дозе. После многократных инфузий с частотой 1 раз в 3 недели кумуляция брентуксимаба ведотина отсутствовала или была минимальной. Наиболее характерные значения Cmax и AUC брентуксимаба ведотина после однократной дозы 1.8 мг/кг в клинических исследованиях составляли приблизительно 31.98 мкг/мл и 79.41 мкг/мл/сут соответственно. ММАЕ является главным метаболитом брентуксимаба ведотина. Средние значения Cmax, AUC и Tmax для ММАЕ после однократной дозы брентуксимаба ведотина 1.8 мг/кг составляли приблизительно 4.97 мкг/мл, 37.03 мкг/мл/сут и 2.09 сут соответственно. AUC ММАЕ уменьшалась после многократных доз брентуксимаба ведотина с достижением приблизительно 50%-80% от экспозиции после первой дозы при последующих дозах. В первом цикле лечения более высокая экспозиция ММАЕ сопровождалась абсолютным снижением количества нейтрофилов. In vitro связывание ММАЕ с белками плазмы человека составляло 68-82%. ММАЕ не связывался с препаратами, обладающими высокой степенью связывания с белками плазмы крови и не вытеснялся такими препаратами. В исследованиях in vitro, ММАЕ был субстратом для Р-гликопротеина, но не был ингибитором P-гликопротеина при концентрациях близких к клиническим. У человека средний Vd брентуксимаба ведотина в равновесном состоянии составлял приблизительно 6-10 л. На основании оценок фармакокинетики у отдельных групп пациентов, типичный кажущийся Vd и максимальный Vd ММАЕ составлял 7.37 л и 36.4 л соответственно. Как ожидается, брентуксимаб ведотин катаболизируется как белок до отдельных аминокислот, которые повторно включаются в метаболические процессы или выводятся из организма. Данные in vivo, полученные на животных и у человека, показывают, что метаболизируется только небольшая часть ММАЕ, высвобождаемая из брентуксимаба ведотина. Концентрации метаболитов ММАЕ в плазме крови человека не определялись. Было показано, что как минимум 1 метаболит ММАЕ является активным in vitro. ММАЕ является субстратом для CYP3A4 и, возможно, для CYP2D6. Данные in vitro показывают, что метаболизм ММАЕ осуществляется в основном путем окисления под влиянием изоферментов CYP3A4/5. Исследования in vitro с использованием микросом печени показывают, что ММАЕ ингибирует CYP3A4/5 только в концентрациях, которые значительно выше концентраций, которые достигаются при клиническом применении. Клиренс брентуксимаба ведотина составляет клиренс и T1/2 из организма составляет 1.457 л/сут и 4-6 дней соответственно. Выведение ММАЕ ограничивалась скоростью его высвобождения из КАТЛС, клиренс и T1/2 ММАЕ составляли 19.99 л/сут и 3-4 сут соответственно. Проводилось исследование экскреции у пациентов, получавших брентуксимаб ведотина в виде инфузии в дозе 1.8 мг/кг. Приблизительно 24% общего количества ММАЕ, введенного в составе КАТЛС при инъекции брентуксимаба ведотина, выводилось с мочой и с калом в течение 1 недели. Приблизительно 72% высвобожденного ММАЕ выводилось с калом. Меньшее количество ММАЕ (28%) выводилось с мочой. Анализ фармакокинетики у отдельных групп пациентов показал, что базовая сывороточная концентрация альбумина значительно влияет на клиренс ММАЕ. Анализ показал, что клиренс ММАЕ был в 2 раза ниже у пациентов с низкими сывороточными концентрациями альбумина, т.е. <3.0 г/дл, по сравнению с теми пациентами, у которых сывороточные концентрации альбумина находились в пределах нормы. Клиренс ММАЕ снижался приблизительно в 2 раза у пациентов с почечной недостаточностью (КК<30 мл/мин).

Лечение брентуксимабом ведотином может вызвать реактивацию JC-вируса (вирус Джона Каннингема), который вызывает развитие ПМЛ и приводит к смерти. Возникновение ПМЛ отмечали у пациентов, получавших брентуксимаб ведотин после нескольких курсов химиотерапии. ПМЛ - это редкое демиелинизирующее заболевание ЦНС, которое возникает в результате реактивации латентного JC-вируса и часто заканчивается смертью. Необходим строгий клинический контроль с целью выявления любых новых или обострения существующих неврологических, когнитивных или поведенческих симптомов, которые могут указывать на развитие ПМЛ. Лечение брентуксимабом ведотином следует приостановить при подозрении на ПМЛ и провести соответствующее обследование. На фоне лечения брентуксимабом ведотином были зарегистрированы случаи острого панкреатита с летальным исходом. При появлении или прогрессировании боли в животе следует провести обследование для исключения острого панкреатита. У пациентов, получающих брентуксимаба ведотин, были зарегистрированы случаи легочной токсичности. Хотя причинно-следственная связь с брентуксимабом ведотином не была установлена, не следует исключать риск возможного возникновения легочной токсичности. В случае появления новых или ухудшения имеющихся легочных симптомов (например, кашель, одышка) следует провести соответствующее обследование и назначить лечение. В случае возникновения серьезных и оппортунистических инфекций необходим клинический контроль. Во время проведения и после завершения инфузии пациенты должны находиться под наблюдением врача. При анафилаксии введение брентуксимаба ведотина следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение. Реакции на инфузию проявляются чаще и сильнее у пациентов с антителами к брентуксимабу ведотину. Пациенты с быстро пролиферирующей опухолью относятся к группе риска по развитию синдрома лизиса опухоли. В таких случаях требуется клинический контроль и проведение соответствующей терапии. Пациенты должны находиться под наблюдением врача с целью своевременного выявления таких симптомов невропатии, как гипестезия, гиперестезия, парестезия, дискомфорт, жжение, нейропатическая боль или слабость. В случае возникновения или обострения периферической невропатии необходимо приостановить лечение и снизить дозу или полностью прекратить лечение. Перед каждой инфузией необходимо проводить развернутый анализ крови. При развитии на фоне лечения синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза брентуксимаб ведотин следует отменить. Известны случаи развития гипергликемии при проведении клинических исследований у пациентов с повышенным ИМТ, с или без сахарного диабета в анамнезе. Однако необходимо внимательно следить за уровнем глюкозы в плазме крови, если у пациента выявлена гипергликемия. Следует назначить соответствующие гипогликемические препараты. По данным доклинических исследований, лечение брентуксимабом ведотином вызывает токсическое поражение яичек и может привести к нарушению фертильности у мужчин. Исследования также показали, что брентуксимаб ведотин обладает анеугенными свойствами. Перед началом лечения брентуксимабом ведотином мужчинам рекомендуется заморозить образцы спермы для хранения. Мужчинам не рекомендуется планировать зачатие во время лечения и в течение 6 месяцев после введения последней дозы.

Инструкция по применению Адцетрис