Алесниб, 150 мг, капс. №56

Алектиниб блокирует действие фермента - киназы апластической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase - ALK-тирозинкиназа). Аномальные формы этого фермента (возникшие вследствие дефекта в гене, который образует этот фермент) способствует росту клеток опухоли. Алектиниб может замедлить или остановить рост клеток опухоли. В доклинических исследованиях ингибирование активности тирозинкиназы ALK приводило к блокаде нисходящих сигнальных путей, включая STAT3 (переносчик сигнала и активатор транскрипции 3) и PI3K/AKT(фосфоинозитол-3-киназу/протеинкиназу В), и вызывало апоптоз опухолевых клеток.

После перорального приема алектиниба у пациентов с ALK-положительным НМРЛ в дозе 600 мг 2 раза/сут после приема пищи отмечалось быстрое всасывание. Tmax - приблизительно от 4 до 6 ч. Средние геометрические (коэффициент вариации, %) показатели Cmax, Cmin и AUC0-12ч в равновесном состоянии для алектиниба составляли приблизительно 665 нг/мл (44.3%), 572 нг/мл (47.8%) и 7430 нг×ч/мл (45.7%) соответственно. Средние геометрические показатели Cmax, Cmin и AUC0-12ч в равновесном состоянии для М4 составляли приблизительно 246 нг/мл (45.4%), 222 нг/мл (46.6%) и 2810 нг×ч/мл (45.9%) соответственно. При приеме алектиниба в дозе 600 мг 2 раза/сут равновесное состояние алектиниба достигается в течение 7 дней и остается неизменным, при этом согласно данным популяционного фармакокинетического анализа средний геометрический коэффициент накопления равен 5.6. Популяционный фармакокинетический анализ показал пропорциональность доз алектиниба в диапазоне от 300 мг до 900 мг после приема пищи. У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность при применении алектиниба после приема пищи составляла 36.9% (33.9-40.3%). При однократном пероральном применении алектиниба в дозе 600 мг прием высококалорийной пищи с большим содержанием жиров увеличивал экспозицию препарата в 3 раза по сравнению с приемом натощак (среднее геометрическое соотношение комбинированных показателей для алектиниба и М4 - Cmax: 3.31 [2.79-3.93], AUCinf: 3.11 [2.73-3.55]). Алектиниб и M4 характеризуются высоким связыванием с белками плазмы крови человека (>99%) независимо от концентрации действующего вещества. В условиях in vitro среднее соотношение концентраций в крови и в плазме человека составляет 2.64 и 2.50 для алектиниба и М4 соответственно (при клинически значимых концентрациях). Средний геометрический Vss алектиниба после в/в введения составлял 475 л, указывая на широкое распределение алектиниба в тканях. Исследования метаболизма в условиях in vitro показали, что изофермент CYP3A4 является основным изоферментом CYP (цитохрома P450), который опосредует метаболизм алектиниба и М4, при этом определено, что данный изофермент осуществляет 40-50% метаболизма в гепатоцитах человека. Согласно результатам исследования массового баланса алектиниб и М4 являлись основными циркулирующими веществами в плазме крови, их общее содержание составляло 76% от общей радиоактивности в плазме крови. Среднее геометрическое соотношение метаболит/препарат в равновесном состоянии – 0.399. У здоровых добровольцев после однократного перорального применения 14C-меченного алектиниба большая часть радиоактивности была выявлена в кале (средняя степень извлечения 97.8%, диапазон 95.6-100%), минимальная – в моче (средняя степень извлечения 0.46%, диапазон 0.30-0.60%). Доля неизмененного алектиниба в кале составляла 84% от введенной дозы, а доля М4 составила 5.8%. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа кажущийся клиренс алектиниба составлял 81.9 л/ч, М4 – 217 л/ч. Индивидуальный расчетный средний геометрический Т1/2 алектиниба составлял 32.5 ч, M4 – 30.7 ч.

Монотерапия местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого с опухолевой экспрессией киназы анапластической лимфомы (ALK-положительный) у взрослых старше 18 лет.

Повышенная чувствительность к алектинибу, беременность, период грудного вскармливания, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не изучались).

Нарушение функции почек тяжелой степени.

Со стороны системы кроветворения: очень часто – анемия, гемолитическая анемия, которая при которой возможны повышенная утомляемость, слабость или одышка. Со стороны нервной системы: часто – дисгевзия (нарушение вкусовых восприятий). Со стороны органа зрения: очень часто – расстройства зрения. Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – брадикардия, вследствие которой возможны обморок, головокружение, артериальная гипотензия. Со стороны дыхательной системы: часто – интерстициальная болезнь легких/пневмонит. Со стороны пищеварительной системы: очень часто – запор, тошнота, диарея, рвота; часто – стоматит. Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто – повышение концентрации билирубина, повышение активности АСТ, повышение активности АЛТ; нечасто – лекарственно-индуцированное поражение печени. Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – сыпь, реакция фоточувствительности. Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – миалгия, повышение активности КФК в крови. Со стороны мочевыделительной системы: часто – повышение концентрации креатинина в крови, острая почечная недостаточность. Прочие: очень часто – отеки; часто – увеличение массы тела

Рекомендуемая доза составляет 600 мг 2 раза/сут. Суточная доза составляет 1200 мг. Лечение рекомендуется проводить до прогрессирования заболевания или до развития непереносимой токсичности.

В условиях in vitro алектиниб и М4 являются ингибиторами P-гликопротеина и BCRP. Таким образом, алектиниб и М4 могут способствовать увеличению плазменных концентраций субстратов Р-гликопротеина или BCRP при их одновременном применении (не ожидается, что увеличение экспозиции будет более чем двукратным). Рекомендуется соответствующее наблюдение пациентов, которые одновременно принимают алектиниб и субстраты Р-гликопротеина или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин, дабигатран, метотрексат).

Следует незамедлительно прервать лечение алектинибом у пациентов с диагностированным ИБЛ/пневмонитом и полностью прекратить терапию, если иные потенциальные причины возникновения ИБЛ/пневмонита не установлены. В период лечения следует проводить мониторинг показателей функции печени, в т.ч. АЛТ, АСТ и общего билирубина, на исходном уровне и затем каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения. Далее необходимо продолжать периодический мониторинг, поскольку отклонения могут возникать и после 3 месяцев лечения. Пациентам, у которых отмечалось повышение активности трансаминаз и концентрации билирубина, необходим более частый мониторинг. В зависимости от степени тяжести нежелательной реакции следует или приостановить лечение с последующим возобновлением приема препарата в сниженной дозе, или полностью прекратить терапию алектинибом. Следует рекомендовать пациентам сообщать о любых случаях мышечной боли, болезненности или слабости неясной этиологии. Необходимо оценивать активность КФК каждые 2 недели в первый месяц терапии и в соответствии с клиническими показаниями у тех пациентов, которые сообщают о симптомах. Необходим мониторинг ЧСС и АД в соответствии с клиническими показаниями. В случае возникновения бессимптомной брадикардии коррекции дозы не требуется. При развитии симптоматической брадикардии или жизнеугрожающих состояний следует оценить действие сопутствующих препаратов с известной способностью вызывать брадикардию, а также действие антигипертензивных препаратов. Дозу алектиниба следует корректировать. Необходимо рекомендовать пациентам избегать длительного пребывания на солнце во время приема алектиниба и в течение не менее 7 дней после прекращения терапии. Также следует использовать солнцезащитные средства и бальзам для губ с защитой от УФ лучей широкого спектра (от воздействия УФ-А (ультрафиолетового излучения диапазона А)/УФ-В (ультрафиолетового излучения диапазона В)) с SPF (солнцезащитным фактором) ≥50 для защиты от возможных солнечных ожогов.

Everest Pharmaceuticals, Ltd