Альфа нормикс, 200 мг, №12

Рифаксимин - антибиотик широкого спектра действия из группы рифамицина. Как и другие представители этой группы, необратимо связывает бета-субъединицы фермента бактерий ДНК-зависимой РНК-полимеразы и, следовательно, ингибирует синтез РНК и белков бактерий. В результате необратимого связывания с ферментом, рифаксимин проявляет бактерицидные свойства в отношении чувствительных бактерий. Препарат обладает широким спектром противомикробной активности, включающим большинство грамотрицательных и грамположительных, аэробных и анаэробных бактерий. Широкий антибактериальный спектр рифаксимина способствует снижению патогенной кишечной бактериальной нагрузки, которая обусловливает некоторые патологические состояния. Препарат снижает: образование бактериями аммиака и других токсических соединений, которые в случае тяжелого заболевания печени, сопровождающегося нарушением процесса детоксикации, играют роль в патогенезе и клинических проявлениях печеночной энцефалопатии; повышенную пролиферацию бактерий при синдроме избыточного роста микроорганизмов в кишечнике; присутствие в дивертикуле ободочной кишки бактерий, которые могут вызывать воспаление внутри и вокруг дивертикулярного мешка и возможно играют ключевую роль в развитии симптомов и осложнений дивертикулярной болезни; антигенный стимул, который при наличии генетически обусловленных дефектов в иммунорегуляции слизистой и/или в защитной функции, может инициировать или постоянно поддерживать хроническое воспаление кишечника; риск инфекционных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах. Механизм резистентности Развитие резистентности к рифаксимину обусловлено обратимым повреждением гена rpoB, который кодирует бактериальную РНК-полимеразу. Встречаемость резистентных субпопуляций среди бактерий, выделенных у пациентов с диареей путешественника, была низкой. По данным клинических исследований, трехдневный курс терапии рифаксимином у пациентов с диареей путешественника не сопровождался появлением резистентных грамположительных (энтерококков) и грамотрицательных (кишечная палочка) бактерий. При повторном применении рифаксимина в высоких дозах у здоровых добровольцев и у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника резистентные к рифаксимину штаммы появлялись, однако, они не колонизировали ЖКТ и не вытесняли рифаксимин-чувствительные штаммы. При прекращении терапии резистентные штаммы быстро исчезали. Экспериментальные и клинические данные позволяют предполагать, что применение рифаксимина у пациентов с диареей путешественника и скрытой инфекцией Mycobacterium tuberculosis и Neisseria meningitidis не будет сопровождаться отбором рифампицин-резистентных штаммов. Чувствительность Тестирование чувствительности in vitro не может использоваться для определения чувствительности или резистентности бактерий к рифаксимину. В настоящее время клинических данных недостаточно, чтобы установить предельные значения для оценки тестов на чувствительность. Рифаксимин оценивали in vitro в отношении возбудителей диареи путешественника из четырех регионов мира: энтеротоксигенных и энтероагрегативных штаммов Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., нехолерных вибрионов, Plesiomonas spp., Aeromonas spp., и Campylobacter spp. МПК90 (минимальная подавляющая концентрация) для выделенных штаммов составила 32 мкг/мл, и этот уровень легко достижим в просвете кишечника в результате высокой концентрации рифаксимина в фекалиях. Поскольку рифаксимин в полиморфной форме альфа обладает низкой всасываемостью из ЖКТ и действует местно в просвете кишечника, то он может быть клинически неэффективен в отношении инвазивных бактерий, даже если эти бактерии чувствительны к нему in vitro.

Всасывание Рифаксимин в полиморфной форме альфа практически не всасывается при приеме внутрь (менее 1%). При повторном применении терапевтических доз у здоровых добровольцев и у пациентов с поврежденной слизистой оболочкой кишечника (воспалительные заболевания кишечника) концентрация в плазме очень низкая (менее 10 нг/мл). При применении препарата через 30 мин после приема жирной пищи отмечали не имеющее клинической значимости повышение системного всасывания рифаксимина. Распределение Рифаксимин умеренно связывается с белками плазмы. Связывание с белками у здоровых добровольцев составляет 67.5%, а у пациентов с печеночной недостаточностью 62%. Метаболизм Анализ кала продемонстрировал, что рифаксимин обнаруживается в виде неизмененной молекулы, что указывает на отсутствие деградации или метаболизма во время прохождения через ЖКТ. В исследовании с использованием радиомеченого рифаксимина количество рифаксимина, обнаруживаемое в моче, составило 0.025% от введенной дозы, при этом менее 0.01% дозы определялось в виде 25-дезацетилрифаксимина, единственного метаболита рифаксимина, идентифицированного у человека. Выведение Выводится из организма в неизмененном виде кишечником (96.9% от принятой дозы). Выведение почками 14 С рифаксимина не превышает 0.4% от введенной дозы. Линейность/нелинейность Системная экспозиция нелинейная, дозозависимая, что сопоставимо с всасыванием рифаксимина, возможно, ограниченным скоростью растворения. Фармакокинетика у особых групп пациентов Пациенты с почечной недостаточностью. Нет клинических данных о применении рифаксимина при почечной недостаточности. Пациенты с печеночной недостаточностью. Системная экспозиция у пациентов с печеночной недостаточностью превышает таковую у здоровых добровольцев. Повышение системной экспозиции у этих пациентов следует рассматривать в свете локального действия рифаксимина в кишечнике и его низкой системной биодоступности, а также имеющихся данных по безопасности рифаксимина у пациентов с циррозом печени. В связи с этим коррекция дозы не рекомендуется, поскольку рифаксимин оказывает местное действие. Дети. Фармакокинетика рифаксимина у детей не изучалась.

Лечение инфекций ЖКТ, вызываемых бактериями, чувствительными к рифаксимину: при острых желудочно-кишечных инфекциях; диареи путешественников; синдроме избыточного роста микроорганизмов в кишечнике; при печеночной энцефалопатии; при симптоматическом неосложненном дивертикулезном заболевании ободочной кишки; при хроническом воспалении кишечника. Профилактика инфекционных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах.

повышенная чувствительность к рифаксимину или другим рифамицинам или к любому из компонентов, входящих в состав препарата; диарея, сопровождающаяся лихорадкой и жидким стулом с кровью; кишечная непроходимость (в т.ч. частичная); тяжелое язвенное поражение кишечника; детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлены). С осторожностью: почечная недостаточность, одновременное применение с пероральными контрацептивами, одновременное применение с ингибитором Р-гликопротеина, таким как циклоспорин, тяжелая печеночная недостаточность, одновременное применение с варфарином.

Побочные эффекты классифицированы по частоте встречаемости следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 - <1/10), нечасто (≥1/1000 - <1/100), редко (≥1/10000 - <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частота не может быть установлена на основании имеющихся данных). Со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения. Со стороны сосудов: нечасто - приливы крови к коже лица, повышение АД. Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто - лимфоцитоз, моноцитоз, нейтропения; частота неизвестна - тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические реакции, гиперчувствительность, анафилактический шок, отек гортани. Нарушения метаболизма и питания: нечасто - снижение аппетита, дегидратация. Психические нарушения: нечасто - патологические сновидения, депрессивное настроение, бессонница, нервозность. Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - гипестезия, мигрень, парестезия, сонливость, боль в области пазух носа; частота неизвестна - предобморочное состояние, возбуждение. Со стороны органа зрения: нечасто - диплопия. Со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто - боль в ухе, системное головокружение. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка, сухость в горле, заложенность носа, боль в ротоглотке, кашель, ринорея. Со стороны ЖКТ: часто - вздутие живота, боль в животе, запор, диарея, метеоризм, тошнота, тенезмы, рвота, позывы на дефекацию; нечасто - боль в верхней части живота, асцит, диспепсия, нарушение моторики ЖКТ, выделение слизи и крови со стулом, сухость губ, твердый стул, агевзия; частота неизвестна - изжога. Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности АСТ; частота неизвестна - изменение печеночных функциональных тестов. Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - глюкозурия, полиурия, поллакиурия, гематурия, протеинурия. Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, высыпания и экзантемы, солнечный ожог; частота неизвестна - ангионевротический отек, аллергический дерматит, эксфолиативный дерматит, экзема, эритема, зуд, пурпура, крапивница, эритематозная сыпь, эритема ладоней, зуд половых органов. Со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: нечасто - боль в спине, мышечный спазм, мышечная слабость, миалгия, боль в шее. Инфекции и инвазии: нечасто - кандидоз, простой герпес, назофарингит, фарингит, инфекции верхних дыхательных путей; частота неизвестна - клостридиальная инфекция. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - полименорея. Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - лихорадка; нечасто - астения, боль и неприятные ощущения неопределенной локализации, озноб, холодный пот, гриппоподобные симптомы, периферические отеки, гипергидроз, отек лица, усталость. Лабораторные и инструментальные данные: изменение МНО.

Отсутствует опыт применения рифаксимина у пациентов, получающих другой антибактериальный препарат из группы рифамицина для лечения системной бактериальной инфекции. Исследования in vitro показывают, что рифаксимин не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 (CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4) и не индуцирует CYP1A2 и CYP2B6, но является слабым индуктором CYP3A4. Клинические исследования лекарственного взаимодействия свидетельствуют, что у здоровых добровольцев рифаксимин не оказывает значительного влияния на фармакокинетику лекарственных средств, метаболизирующихся с участием CYP3A4. У пациентов с нарушением функции печени нельзя исключить, что рифаксимин может снизить экспозицию лекарственных средств субстратов CYP3A4 (например, варфарин, противоаритмические, противосудорожные средства) при одновременном применении с ними, т.к. при печеночной недостаточности имеет более высокую системную экспозицию по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов, получавших варфарин и рифаксимин, наблюдалось как повышение, так и снижение международного нормализованного отношения (в некоторых случаях с эпизодами кровотечений). Если совместный прием препаратов необходим, следует проводить тщательный мониторинг МНО в начале и по окончании лечения рифаксимином. Для поддержания желаемого уровня антикоагуляции может понадобиться подбор дозы пероральных антикоагулянтов. Исследования in vitro позволяют предполагать, что рифаксимин является умеренным субстратом Р-гликопротеина и метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4. Неизвестно, повышают ли системную экспозицию рифаксимина лекарственные средства, которые ингибируют CYP3A4 при одновременном применении с ним. У здоровых добровольцев совместный прием разовой дозы циклоспорина (600 мг), мощного ингибитора P-гликопротеина, и разовой дозы рифаксимина (550 мг) приводил к 83-кратному и 124-кратному увеличению средних значений C max и AUC ∞ рифаксимина. Клиническая значимость такого повышения для системного воздействия не известна. Потенциальное взаимодействие рифаксимина с другими лекарственными средствами, которые выводятся из клетки с помощью Р-гликопротеина или других транспортных белков (MRP2, MRP4, BCRP, BSEP), маловероятны.

Препарат принимают внутрь, запивая стаканом воды, независимо от приема пищи. При лечении диареи взрослым и детям старше 12 лет назначают по 1 таблетке 200 мг каждые 6 ч или по 1 таблетке 400 мг каждые 12 ч. Лечение диареи путешественника не должно превышать 3 дней. При печеночной энцефалопатии взрослым и детям старше 12 лет назначают по 400 мг каждые 8 ч. Для профилактики послеоперационных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах взрослым и детям старше 12 лет назначают по 400 мг каждые 12 ч. Профилактику проводят за 3 дня до операции. При синдроме избыточного бактериального роста взрослым и детям старше 12 лет назначают по 400 мг каждые 8-12 ч. При симптоматическом неосложненном дивертикулезе взрослым и детям старше 12 лет назначают по 200-400 мг каждые 8-12 ч. При хронических воспалительных заболеваниях кишечника взрослым и детям старше 12 лет назначают по 200-400 мг каждые 8-12 ч. Продолжительность лечения препаратом Альфа Нормикс ® не должна превышать 7 дней. Повторный курс лечения следует проводить не ранее чем через 20-40 дней. Общая продолжительность лечения определяется клиническим состоянием пациентов. По рекомендации врача могут быть изменены дозы и частота их приема. Особые группы пациентов Фармакокинетика рифаксимина у пациентов пожилого возраста не изучалась, тем не менее коррекция дозы у данной группы пациентов не требуется. У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется, пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью препарат следует применять с осторожностью (см. раздел Фармакокинетика). У пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется, у данной группы пациентов препарат следует применять с осторожностью (см. раздел Фармакокинетика).

Клинические данные свидетельствуют, что препарат Альфа Нормикс ® неэффективен при лечении кишечных инфекций, вызванных Campylobacter jejuni, Salmonella spp., Shigella spp., которые вызывают частую диарею, лихорадку, выделение крови со стулом. Препарат Альфа Нормикс ® не рекомендуется применять, если у пациентов наблюдаются лихорадка и жидкий стул с кровью. Препарат Альфа Нормикс ® следует отменить, если симптомы диареи усиливаются или сохраняются более 48 ч. Следует назначить другую антибактериальную терапию. Лечение диареи путешественника не должно превышать 3 дней. Известно, что Clostridium difficile-ассоциированная диарея, может развиться при применении почти всех антибактериальных средств, включая препарат Альфа Нормикс ® . Потенциальную взаимосвязь препарата Альфа Нормикс ® с развитием Clostridium difficile-ассоциированной диареи и псевдомембранозного колита нельзя исключить. Опыт применения рифаксимина совместно с другими рифамицинами отсутствует. Следует соблюдать осторожность при сопутствующем приеме рифаксимина и ингибитора Р-гликопротеина, такого как циклоспорин (см. раздел Лекарственное взаимодействие). Пациентов необходимо предупредить, что, несмотря на незначительное всасывание рифаксимина (менее 1%), препарат может вызвать окрашивание мочи в красноватый цвет. Это обусловлено активным веществом рифаксимином, который, как и большинство антибиотиков этого ряда (рифамицины), имеет красновато-оранжевую окраску. При развитии суперинфекции микроорганизмами, нечувствительными к рифаксимину, прием препарата Альфа Нормикс ® следует прекратить и назначить соответствующую терапию. У пациентов, получавших варфарин и рифаксимин, наблюдалось как повышение, так и снижение МНО (в некоторых случаях с эпизодами кровотечений). Если совместный прием препаратов необходим, следует проводить тщательный мониторинг МНО в начале и по окончании лечения рифаксимином. Для поддержания желаемого уровня антикоагуляции может понадобиться подбор дозы пероральных антикоагулянтов. Вследствие влияния препарата Альфа Нормикс ® на кишечную флору эффективность пероральных контрацептивов, содержащих эстрогены, может снизиться после его приема. Рекомендуется применять дополнительные меры контрацепции при приеме препарата Альфа Нормикс ® , особенно, если содержание эстрогенов в пероральных контрацептивах менее 50 мкг. Прием препарата Альфа Нормикс ® возможен не ранее чем через 2 ч после приема активированного угля. Таблетки покрытые пленочной оболочкой, 200 мг, и таблетки покрытые пленочной оболочкой, 400 мг содержат менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 1 таблетку, т.е. по сути не содержат натрия. Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами Хотя головокружение и сонливость наблюдаются при применении препарата Альфа Нормикс ® , он не оказывает существенного влияния на способность управлять автотранспортом и заниматься видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций. В случае появления головокружения и сонливости при применении препарата, следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C.

DV/X 03927/01/18

Alfasigma S.p.A.