Дарзалекс, 400 мг/20 мл, флак. №1

Противоопухолевое средство, человеческое моноклональное антитело IgG1 к, которое связывается с белком CD38, характеризующимся высоким уровнем экспрессии на поверхности клеток при различных гематологических злокачественных новообразованиях, включая клетки множественной миеломы, а также другие типы клеток и тканей. Белок CD38 обладает множеством функций, включая опосредованную рецепторами адгезию, сигнальную и ферментативную активность. Была продемонстрирована способность даратумумаба к мощному ингибированию роста экспрессирующих CD38 опухолевых клеток in vivo. На основании исследований in vitro даратумумаб может вызывать опосредованную иммунной системой гибель опухолевых клеток за счет нескольких эффекторных механизмов. Данные этих исследований позволяют предположить, что даратумумаб способен индуцировать лизис опухолевых клеток посредством комплемент-зависимой цитотоксичности, антитело-зависимой клеточной цитотоксичности и антитело-зависимого клеточного фагоцитоза при злокачественных новообразованиях с экспрессией CD38. Под действием даратумумаба происходит уменьшение субпопуляции супрессорных клеток миелоидного происхождения (CD38+ MDSC), регуляторных Т-клеток (CD38+Treg) и В-клеток (CD38+Breg). Известно, что в зависимости от стадии развития и уровня активации Т-клетки (CD3+, CD4+ и CD8+) могут экспрессировать CD38. При лечении было отмечено значимое увеличение абсолютного числа CD4+ и CD8+ Т-клеток и процентного содержания лимфоцитов в цельной периферической крови и красном костном мозге. При помощи секвенирования ДНК Т-клеточного рецептора было показано увеличение клональности Т-клеток при даратумумабом, что указывает на иммуномодулирующие эффекты, которые могут вносить вклад в клинический ответ. Даратумумаб индуцировал апоптоз in vitro после Fc-опосредованного перекрестного связывания. Кроме того, даратумумаб модулировал ферментативную активность CD38, что вызывало ингибирование ферментативной активности циклаз и стимуляцию активности гидролаз. Значимость этих эффектов in vitro в клинической практике, а также их влияние на опухолевый рост полностью не изучено. Известно, что NK-клетки в значительном количестве экспрессируют CD38, таким образом, они чувствительны к лизису, опосредованному даратумумабом. При применении даратумумаба наблюдалось снижение абсолютного числа и процентного содержания NK-клеток (CD16+CD56+) и активированных NK-клеток (CD16+CD56d,m) в периферической крови и костном мозге. Тем не менее не было выявлено взаимосвязи между исходным содержанием NK-клеток и клиническим ответом. Данные по иммуногенности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности используемых методов анализа. Кроме того, ряд факторов может повлиять на наблюдаемую частоту положительных результатов анализа, включая условия хранения взятых образцов, время взятия образцов, влияние других препаратов, сопутствующая терапия и изучаемое заболевание. Таким образом, сравнение частоты появления антител к даратумумабу с частотой появления антител к другим препаратам может послужить основанием для неправильных выводов.

Фармакокинетику даратумумаба после в/в введения изучали у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой на монотерапии даратумумабом при применении в дозах от 0.1 до 24 мг/кг. В группах пациентов, получавших 1-24 мг/кг, Cmax после первой дозы повышалась приблизительно пропорционально дозе, Vd соответствовал первоначальному распределению в плазме. Увеличение AUC происходило с опережением прямой пропорциональности дозе, кроме того, наблюдалось снижение клиренса по мере увеличения дозы. Эти данные свидетельствуют о возможном насыщении CD38 при более высоких дозах, после чего влияние опосредованного мишенью клиренса сводится к минимуму и клиренс даратумумаба приближается к линейному клиренсу, характерному для эндогенного IgGl. После многократного введения также наблюдалось снижение клиренса, что может быть обусловлено уменьшением опухолевой нагрузки. Терминальный T1/2 повышается с увеличением дозы и при многократном введении даратумумаба. Среднее значение (стандартное отклонение) расчетного терминального T1/2 даратумумаба после первой инфузии в дозе 16 мг/кг было равно 9 (4.3) дням. На основании популяционного анализа фармакокинетики среднее значение (стандартное отклонение) T1/2 для неспецифичной линейной элиминации было равно примерно 18 (9) дням; данный терминальный T1/2 можно ожидать в случае полного насыщения опосредованного мишенью клиренса и при многократном введении даратумумаба. В конце периода еженедельных инфузий с использованием рекомендуемой схемы для монотерапии и дозы 16 мг/кг среднее значение (стандартное отклонение) Cmax в сыворотке было равно 915 (410.3) мкг/мл, что примерно в 2.9 раза выше, чем после первой инфузии. Среднее значение (стандартное отклонение) концентрации в сыворотке перед введением очередной дозы препарата (минимальное значение) в конце периода еженедельных инфузий было равно 573 (331.5) мкг/мл. На основании популяционного анализа фармакокинетики равновесное состояние даратумумаба при монотерапии достигается примерно через 5 месяцев на фоне перехода к инфузиям каждые 4 недели (к 21-й инфузии), среднее (стандартное отклонение) соотношение значений Cmax в равновесном состоянии и Cmax после первой дозы было равно 1.6 (0.5). Среднее значение (стандартное отклонение) центрального Vd было равно 56.98 (18.07) мл/кг.

В комбинации с бортезомибом, мелфаланом и преднизолоном - для терапии взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, не являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток. В комбинации с леналидомидом и дексаметазоном или в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном - для терапии взрослых пациентов с множественной миеломой, получивших, по крайней мере, одну предшествующую линию терапии. В качестве монотерапии у взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые ранее получали терапию ингибиторами протеасом и иммуномодулирующими препаратами и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии.

Средняя и тяжелая степени нарушения функции печени; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к компонентам комбинации.

Инфекции и инвазии: очень часто - пневмония, инфекции верхних дыхательных путей; часто - грипп. Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия. лимфопения. Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая сенсорная невропатия, головная боль. Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия; часто - фибрилляция предсердий. Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, одышка; часто - отек легких. Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота. Общие реакции: очень часто - утомляемость, периферические отеки, инфузионные реакции.

В/в в виде инфузии по специальной схеме. Введение препарата должен осуществлять медицинский работник в условиях немедленного доступа к оборудованию для интенсивной терапии. Необходимо введение сопутствующих препаратов до и после инфузии для уменьшения риска развития инфузионных реакций Рекомендуемая доза составляет 16 мг/кг.

Необходимо наблюдение за пациентами во время инфузии и после инфузии. Для снижения риска инфузионных реакций при лечении даратумумабом необходимо проводить премедикацию с использованием антигистаминных препаратов, жаропонижающих препаратов и кортикостероидов. При развитии инфузионных реакций любой степени тяжести введение даратумумаба следует приостановить и при необходимости начать соответствующее медикаментозное и поддерживающее лечение. При развитии анафилактической реакции или жизнеугрожающей инфузионной реакции степени 4 необходимо окончательно прекратить введение даратумумаба и оказать необходимую экстренную помощь. Для снижения риска развития отсроченных инфузионных реакций следует назначить пероральные кортикостероиды всем пациентам, получающим даратумумаб. Кроме того, пациентам с ХОБЛ в анамнезе для терапии легочных осложнений в случае их развития следует дополнительно решить вопрос о применении дополнительных препаратов после инфузии (например, ингаляционных кортикостероидов, короткодействующих и длительнодействующих бронходилататоров). Периодически во время терапии следует проводить общий анализ крови с количественным определением клеточного состава крови. Пациентов с нейтропенией следует контролировать на предмет клинических проявлений инфекций. Для восстановления числа клеток крови может потребоваться отсрочка введения следующей дозы даратумумаба. Следует рассмотреть необходимость проведения поддерживающей терапии гемотрансфузиями или факторами роста. Даратумумаб связывается с белком CD38, который в небольшом количестве выявляется на эритроцитах, что может привести к регистрации положительного результата непрямой пробы Кумбса. Связанный с действием даратумумаба положительный результат непрямой пробы Кумбса может сохраняться на протяжении до 6 месяцев после заключительной инфузии даратумумаба. Необходимо учитывать, что связывание даратумумаба с эритроцитами может препятствовать выявлению антител к минорным антигенам в сыворотке пациента. Это не влияет на определение групп крови АВО и Rh. До применения даратумумаба необходимо провести расширенное фенотипирование и скрининг антител. В случае запланированной гемотрансфузии следует сообщить в отделение переливания крови о влиянии на результаты непрямого антиглобулинового теста.

Johnson and Johnson Sihhi Malzeme San. ve Tic. Ltd. Sti.