Детрузитол, 2 мг, таб. №56

Всасывание C max толтеродина в сыворотке после приема препарата достигается через 2-6 ч. Пища не влияет на биодоступность препарата, хотя концентрация толтеродина повышается, когда препарат принимают во время еды. В диапазоне терапевтических доз существует линейная зависимость между значением пиковой концентрации в сыворотке крови и дозой толтеродина. Абсолютная биодоступность толтеродина у большинства пациентов составляет 17%, а у лиц с недостаточностью изофермента СYP2D6 - 65%. Распределение C ss препарата достигается в течение 4 дней. V d толтеродина составляет 113 л. Толтеродин и 5-гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с альфа1-кислым гликопротеином. Несвязанные фракции составляют 3.7% и 36% соответственно. Метаболизм После приема внутрь толтеродин метаболизируется в основном в печени полиморфным изоферментом CYP2D6 с образованием фармакологически активного 5-гидроксиметильного метаболита, который, в свою очередь, метаболизируется до 5-карбоновой кислоты и N-дезалкилированной 5-карбоновой кислоты. 5-гидроксиметильный метаболит имеет близкие к толтеродину фармакологические свойства и у большинства пациентов существенно усиливает действие препарата. У лиц с недостаточностью изофермента CYP2D6 (примерно 7% популяции) толтеродин подвергается дезалкилированию изоферментами CYP3A4, в результате чего образуется N-дезалкилированный толтеродин, не обладающий фармакологической активностью. Системный клиренс толтеродина у большинства пациентов составляет около 30 л/ч. Снижение клиренса исходного соединения у лиц с недостаточностью изофермента CYP2D6 ведет к повышению концентрации толтеродина (примерно в 7 раз) в сыворотке крови на фоне не поддающихся обнаружению концентраций 5-гидроксиметилыюго метаболита. Фармакологическая активность 5-гидроксиметильного метаболита равносильна таковой толтеродина. Вследствие различия связывания с белками толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита, AUC несвязанного толтеродина у лиц с недостаточностью изофермента CYP2D6 близка к сумме AUC несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита у большинства пациентов при одинаковом режиме дозирования. Безопасность, переносимость и клинический эффект препарата не зависят от активности изофермента CYP2D6. Выведение T 1/2 составляет около 6 ч, а у пациентов с недостаточностью изофермента CYP2D6 - около 10 ч. Примерно 77% толтеродина выводится почками и 17% кишечником. Менее 1% дозы выводится в неизмененном виде и около 14% в виде 5-гидроксиметилыюго метаболита. 5-карбоновая кислота и N-дезалкилированная 5-карбоновая кислота выводятся почками (51% и 29% соответственно). Фармакокинетика в особых клинических случаях У пациентов с циррозом печени наблюдаются в 2 раза большие концентрации несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита. При нарушении функции почек средняя концентрация несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита в 2 раза выше у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК ≤ 30 мл/мин), чем у здоровых добровольцев. Содержание в плазме крови других метаболитов у этих больных значительно выше (в 12 раз), чем у здоровых добровольцев. Клиническое значение повышения концентрации этих метаболитов неизвестно.

задержка мочеиспускания; неподдающаяся лечению закрытоугольная глаукома; myasthenia gravis; тяжелый язвенный колит; мегаколон; замедление опорожнения желудка; редкие наследственные нарушения переносимости фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция или дефицит сахаразы-изомальтазы; органические причины частых и императивных позывов к мочеиспусканию; установленная повышенная чувствительность к толтеродину и другим компонентам препарата. Препарат не зарегистрирован для применения у детей. С осторожностью применять при следующих состояниях: риск задержки мочи (выраженная обструкция нижних отделов мочевыводящих путей); риск замедления опорожнения желудка; риск замедления опорожнения желудка, в т.ч. обструктивные заболевания ЖКТ, такие как стеноз привратника; печеночная или почечная недостаточность (суточная доза препарата не должна превышать 2 мг); невропатия; грыжа пищеводного отверстия диафрагмы. В исследованиях было выявлено, что влияние на интервал QT оказалось более выраженным в дозе, превышающей 8 мг/сут (что в 2 раза превышает терапевтическую дозу - 4 мг), а также у пациентов со сниженной активностью изофермента CYP2D6. При совместном приеме моксифлоксацина и толтеродина в дозе 8 мг/сут влияние последнего на интервал QT не было столь выраженным в сравнении с 4-х дневной терапией толтеродином, однако достоверность приведенных данных не доказана. В связи с этим следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам: с документированным врожденным или приобретенным удлиненным интервалом QT; с электролитными нарушениями, такими как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия; с брадикардией; с наличием заболеваний сердца (например, кардиомиопатией, ишемией миокарда, аритмией, застойной сердечной недостаточностью); принимающим антиаритмические препараты класса I A (например, хинидин, прокаинамид) или класса III (амиодарон, соталол). При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A4, такими как антибиотики группы макролидов (эритромицин, кларитромицин) или противогрибковыми средствами группы азолов (кетоконазол, итраконазол, миконазол) следует снизить общую суточную дозу до 2 мг.

Толтеродин может вызывать легкие или умеренно выраженные антимускариновые эффекты, такие как сухость во рту, диспепсия и снижение выделения слезной жидкости. Со стороны иммунной системы: аллергические реакции. Инфекции: синусит. Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, сонливость, беспокойство, спутанность сознания. Со стороны органа зрения: нарушения зрения (включая нарушение аккомодации), ксерофтальмия (сухость склер). Со стороны пищеварительной системы: абдоминальная боль, запор, диспепсия, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс. Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, задержка мочи. Прочие: приливы крови к коже лица, утомляемость, усталость. Побочные эффекты, выявленные в постмаркетинговых наблюдениях Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции. Со стороны нервной системы: ухудшение памяти, дезориентация, галлюцинации. Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, ощущение сильного сердцебиения. Со стороны пищеварительной системы: диарея. Со стороны кожных покровов: ангионевротический отек. Прочие: периферические отеки. Сообщалось об отдельных случаях усугубления симптомов деменции (спутанность сознания, дезориентация, галлюцинации) у пациентов, получавших сочетанную терапию толтеродином и ингибиторами холинэстеразы.

Возможно фармакокинетическое взаимодействие с препаратами, метаболизирующимися изоферментами цитохрома Р450 (CYP2D6 или CYP3A4), или являющимися ингибиторами или индукторами этих изоферментов. Лекарственные средства, обладающие антихолинергическими свойствами, усиливают действие толтеродина и повышают риск развития побочных эффектов. Агонисты мускариновых холинергических рецепторов снижают эффективность толтеродина. Толтеродин ослабляет действие прокинетиков (таких как метоклопрамид и цизаприд). У пациентов с недостаточностью изофермента CYP2D6 следует избегать одновременного назначения мощных ингибиторов CYP3A4, таких как антибиотики группы макролидов (эритромицин и кларитромицин), противогрибковые средства (итраконазол, кетоконазол и миконазол), в связи с увеличением концентрации толтеродина в сыворотке крови и риском передозировки. Совместное применение с флуоксетином (мощный ингибитор изофермента CYP2D6, который метаболизируется до норфлуоксетина, являющегося ингибитором CYP3A4) приводит к незначительному увеличению общей AUC толтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита, что не сопровождается клинически значимыми реакциями. Толтеродин не взаимодействует с варфарином, а также комбинированными пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/левоноргестрел).

Инструкция по применению Детрузитол