Дилакса, 100 мг, капс. №90

Целекоксиб обладает противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием, блокируя образование воспалительных простагландинов (Pg) в основном за счет ингибирования циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Индукция ЦОГ-2 происходит в ответ на воспаление и приводит к синтезу и накоплению Pg, прежде всего PgE2, что вызывает усиление проявлений воспаления (отек и боль). В терапевтических дозах у человека целекоксиб значимо не ингибирует циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1) и не оказывает влияния на концентрации Pg, которые синтезируются в результате активации ЦОГ-1, а также на нормальные физиологические процессы, связанные с ЦОГ-1 и протекающие в тканях, (прежде всего желудка, кишечника) и тромбоцитах. Влияние на функцию почек Целекоксиб снижает выведение почками PgE2 и 6-кето-PgFl (метаболита простациклина), но не влияет на сывороточную концентрацию тромбоксана В2 (ТхВ2) и выведение почками 11-дегидро-ТхВ2, метаболита тромбоксана (оба - продукты ЦОГ-1). Целекоксиб не вызывает снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у пациентов пожилого возраста и пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН), транзиторно снижает выведение ионов натрия. У пациентов с артритом частота развития периферических отеков, артериальной гипертензии и сердечной недостаточности была сравнима с таковой на фоне приема неселективных ингибиторов ЦОГ, которые обладают ингибирующей активностью в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Наиболее выражен данный эффект был у пациентов, получающих терапию диуретиками. Тем не менее не отмечалось увеличения частоты случаев повышения артериального давления (АД) и развития сердечной недостаточности, а периферические отеки были легкой степени и проходили самостоятельно.

Всасывание При приеме натощак целекоксиб хорошо всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) примерно через 2-3 часа. Cmax после приема 200 мг целекоксиба составляет 705 нг/мл. Абсолютная биодоступность целекоксиба не изучалась. Cmax и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне терапевтических доз до 200 мг 2 раза в сутки, при применении целекоксиба в более высоких дозах степень повышения Cmax и AUC происходит менее пропорционально. Влияние приема пищи Прием целекоксиба одновременно с жирной пищей увеличивает время достижения Cmax примерно на 4 часа и увеличивает всасывание примерно на 20%. Распределение Степень связывания с белками плазмы крови не зависит от концентрации целекоксиба в плазме крови и составляет около 97%. Целекоксиб не связывается с эритроцитами крови. Целекоксиб проникает через гематоэнцефалический барьер. Метаболизм Целекоксиб метаболизируется в основном с участием изофермента цитохрома Р450 (CYP) - CYP2C9 в печени путем гидроксилирования, окисления и частично глюкуронирования (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Образующиеся метаболиты фармакологически не активны в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Активность изофермента CYP2C9 снижена у пациентов с генетическим полиморфизмом, таким как гомозиготный по изоферменту CYP2C9*3 полиморфизм, что ведет к уменьшению эффективности энзимов. Выведение Целекоксиб выводится через кишечник и почками в виде метаболитов (57% и 27% соответственно), менее 1% принятой дозы - в неизмененном виде. При повторном применении период полувыведения (Т1/2) составляет 8-12 часов, а клиренс - около 500 мл/мин. При повторном применении равновесные концентрации в плазме крови достигаются к 5-му дню приема. Вариабельность основных фармакокинетических параметров (AUC, Сmax, Т1/2) составляет около 30%. Средний объем распределения в равновесном состоянии равен примерно 500 л/70 кг у молодых здоровых пациентов, что свидетельствует о широком распределении целекоксиба в тканях. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов Пациенты пожилого возраста У пациентов старше 65 лет отмечается увеличение в 1,5-2 раза средних значений Сmax и AUC, что в большей степени обусловлено изменением массы тела, а не возрастом (у пациентов пожилого возраста, как правило, наблюдается более низкая средняя масса тела, чем у лиц более молодого возраста, в силу чего у них при прочих равных условиях достигаются более высокие концентрации целекоксиба). По той же причине у женщин пожилого возраста обычно отмечается более высокая концентрация целекоксиба в плазме крови, чем у мужчин пожилого возраста. Указанные особенности фармакокинетики, как правило, не требуют коррекции дозы. Тем не менее у пациентов пожилого возраста с массой тела менее 50 кг следует начинать лечение с минимальной рекомендованной дозы. Раса У представителей негроидной расы AUC целекоксиба примерно на 40% выше, чем у представителей европеоидной расы. Причины и клиническое значение этого факта неизвестны, поэтому лечение лиц негроидной расы рекомендуется начинать с минимальной рекомендованной дозы. Нарушение функции печени Концентрация целекоксиба в плазме крови у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) изменяется незначительно. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) концентрация целекоксиба в плазме крови может увеличиваться почти в 2 раза. Нарушение функции почек У пациентов пожилого возраста со снижением СКФ > 65 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела, связанным с возрастными изменениями, и у пациентов с СКФ, равной 35-60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела, фармакокинетика целекоксиба не изменяется. Нет достоверной корреляции между сывороточной концентрацией креатинина (или клиренсом креатинина (КК)) и клиренсом целекоксиба. Предполагается, что наличие почечной недостаточности тяжелой степени не влияет на клиренс целекоксиба, поскольку основной путь его выведения - превращение в неактивные метаболиты в печени.

Повышенная чувствительность к целекоксибу; повышенная чувствительность к другим производным сульфонамидов; полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП, включая другие ингибиторы ЦОГ-2 (в т.ч. в анамнезе); период после проведения операции аортокоронарного шунтирования; эрозивно-язвенные изменения слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, активное желудочно-кишечное кровотечение; воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) в фазе обострения; хроническая сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по классификации NYHA); клинически подтвержденная ИБС, заболевания периферических артерий и цереброваскулярные заболевания в выраженной стадии; неконтролируемая артериальная гипертензия; геморрагический инсульт; субарахноидальное кровоизлияние; беременность, период грудного вскармливания; тяжелая печеночная недостаточность; тяжелая почечная недостаточность (КК<30 мл/мин), прогрессирующие заболевания почек, подтвержденная гиперкалиемия; детский и подростковый возраст до 18 лет.

Заболевания ЖКТ (язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, болезнь Крона, кровотечения в анамнезе), наличие инфекции Helicobacter pylori; задержка жидкости и отеки; нарушения функции печени средней степени тяжести, заболевания печени в анамнезе, печеночная порфирия; хроническая почечная недостаточность (КК 30-60 мл/мин); значительное снижение ОЦК (в т.ч. после хирургического вмешательства); заболевания сердечно-сосудистой системы, в т.ч. ИБС, артериальная гипертензия; цереброваскулярные заболевания; дислипидемия/гиперлипидемия; сахарный диабет; заболевания периферических артерий; у пациентов, которые являются медленными метаболизаторами или имеется подозрение на такое состояние; тяжелые соматические заболевания; длительное применение НПВП; одновременное применение с антикоагулянтами (варфарин), антиагрегантами (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), пероральными ГКС (преднизолон), диуретиками, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин), дигоксином, ингибиторами изофермента CYP2C9; пациенты пожилого возраста (65 лет и старше), в т.ч. получающие диуретики, ослабленные пациенты с низкой массой тела; туберкулез; курение; алкоголизм.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - периферические отеки; иногда - усугубление течения артериальной гипертензии, повышение АД, аритмия, приливы, сердцебиение, тахикардия; редко - проявление застойной сердечной недостаточности, ишемический инсульт и инфаркт миокарда. Со стороны пищеварительной системы: часто - абдоминальная боль, диарея, диспепсия, метеоризм, заболевания зубов (постэкстракционный луночковый альвеолит); иногда - рвота; редко - язва желудка и двенадцатиперстной кишки, изъязвление пищевода, перфорация кишечника, панкреатит, повышение активности печеночных ферментов; имеются сообщения - желудочно-кишечные кровотечения, гепатит, печеночная недостаточность. Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головокружение, повышение мышечного тонуса, бессонница; иногда - беспокойство, сонливость; редко - спутанность сознания, галлюцинации, асептический менингит. Со стороны мочевыделительной системы: часто - инфекция мочевыводящих путей; имеются сообщения - острая почечная недостаточность интерстициальный нефрит. Со стороны дыхательной системы: часто - бронхит, кашель, фарингит, ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей. Дерматологические реакции: часто - кожный зуд, кожная сыпь; иногда - алопеция, крапивница; имеются сообщения - фотосенсибилизация, шелушение кожи (в т.ч. при многоформной эритеме и синдроме Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез. Со стороны системы кроветворения: иногда - анемия, экхимозы, тромбоцитопения. Со стороны органов чувств: иногда - шум в ушах, затуманивание зрения; редко - потеря вкусовых ощущений, потеря обоняния. Со стороны репродуктивной системы: имеются сообщения - нарушение менструального цикла. Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек, буллезные высыпания; имеются сообщения - анафилаксия, васкулит. Со стороны организма в целом: часто - обострение аллергических заболеваний, гриппоподобный синдром, случайные травмы.

При одновременном применении с препаратами, ингибирующими активность изофермента CYP2C9, в т.ч. с флуконазолом, возможно значительное повышение концентрации целекоксиба в плазме. Антациды (алюминий и магний) снижают степень всасывания целекоксиба на 10%, что не вызывает клинически значимых эффектов. При одновременном применении целекоксиба с варфарином повышается риск развития кровотечений. Целекоксиб ингибирует активность изофермента CYP2D6 in vitro, поэтому существует вероятность лекарственного взаимодействия in vivo с препаратами, метаболизм которых связан с изоферментом CYP2D6. Одновременное применение индукторов CYP2C9, таких как рифампицин, хлорфенамин, прометазин, колестирамин, карбамазепин и барбитураты, может снизить плазменные концентрации целекоксиба. При одновременном приеме с варфарином и другими антикоагулянтами (например, с препаратами кумарина) возможно увеличение протромбинового времени. Флуконазол, кетоконазол: при одновременном применении 200 мг флуконазола 1 раз/сут отмечается увеличение концентрации целекоксиба в плазме крови в 2 раза. Такой эффект связан с угнетением метаболизма целекоксиба флуконазолом через изофермент CYP2C9. Ингибирование синтеза простагландинов под влиянием целекоксиба может снизить антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ и/или антагонистов ангиотензина II. Это взаимодействие следует принимать во внимание при применении целекоксиба совместно с ингибиторами АПФ и/или антагонистами ангиотензина II. У пациентов пожилого возраста, обезвоженных (в т.ч. у пациентов, получающих терапию диуретиками) или у пациентов с нарушением функции почек, одновременное применение НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, с ингибиторами АПФ может приводить к ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность. Обычно данные эффекты обратимы. Известные ранее НПВП у некоторых пациентов могут снижать натрийуретический эффект фуросемида и тиазидов за счет снижения почечного синтеза простагландинов, это следует иметь в виду при применении целекоксиба. Целекоксиб можно применять через 8-12 дней после приема мифепристона, т. к. НПВП уменьшают эффект препаратов данной группы. Отмечалось повышение концентрации лития в плазме крови примерно на 17% при совместном приеме лития и целекоксиба. Пациенты, получающие терапию литием, должны находиться под тщательным наблюдением при приеме или отмене целекоксиба. Следует избегать одновременного применения целекоксиба и других НПВП (не содержащих ацетилсалициловую кислоту). Целекоксиб не влияет на антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты, принимаемой в низких дозах. Целекоксиб обладает слабым действием на функцию тромбоцитов, поэтому его нельзя рассматривать как замену ацетилсалициловой кислоты, применяемой для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Возможно повышение уровня дигоксина в плазме крови при совместном применении с целекоксибом. Противодиабетические препараты для перорального применения: возможно усиление гипогликемического эффекта. Совместное применение с парацетамолом повышает нефротоксичность, с метотрексатом - гепато- и нефротоксичность. Одновременное назначение целекоксиба и метотрексата возможно только при использовании низких доз последнего (необходим контроль концентрации метотрексата в плазме крови). Пробенецид уменьшает плазменный клиренс и V d целекоксиба, повышает его концентрацию в плазме крови и увеличивает T 1/2 .

Инструкция по применению Дилакса