Липлесс МФ, 180 мг, таб. №30

Бемпедоевая кислота - ингибитор аденозинтрифосфат-цитратлиазы (АТФ-цитратлиаза), подавляющий синтез ХС и снижающий ХС-ЛПНП путем ингибирования синтеза ХС в печени. АТФ-цитратлиаза является ферментом, который работает выше уровня ГМГ-КоА редуктазы в каскаде синтеза ХС. Бемпедоевой кислоте для активации требуется КоА, при присоединении которого образуется ETC-1002-КоА. Реакция катализируется с помощью длинноцепочечной ацетил-КоА-синтетазы 1 (ACSVL1). ACSVL1 экспрессируется преимущественно в печени, а не в скелетных мышцах. Ингибирование АТФ-цитратлиазы с помощью ETC-1002-CoA приводит к снижению синтеза ХС в печени и снижению уровня ХС-ЛПНП в крови за счет активации рецепторов ЛПНП. Кроме того, ингибирование АТФ-цитратлиазы с помощью ETC-1002-КoA приводит к сопутствующему подавлению биосинтеза жирных кислот в печени. Применение бемпедоевой кислоты в виде монотерапии и в сочетании с другими липид-модифицирующими лекарственными препаратами снижает содержание ХС-ЛПНП, ХС не липопротеинов высокой плотности (ХС-не-ЛПВП), аполипопротеина В (апо-В) и общего ХС (ОХС) у пациентов с гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией. Поскольку пациенты с диабетом подвержены повышенному риску атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, в клинические испытания бемпедоевой кислоты были включены пациенты с сахарным диабетом. Среди подгруппы пациентов с диабетом наблюдались более низкие уровни HbA1c по сравнению с плацебо (в среднем 0.2%). У пациентов без диабета между бемпедоевой кислотой и плацебо не наблюдалось различий в уровне HbA1c, а также не было различий в частоте гипогликемии. В дозе 240 мг (в 1.3 раза больше утвержденной рекомендуемой дозы) бемпедоевая кислота не удлиняла интервал QT в клинически значимой степени.

Бемпедоевая кислота всасывается со средним временем достижения Cmax 3.5 ч при приеме в виде таблеток, содержащих 180 мг бемпедоевой кислоты. Бемпедоевую кислоту можно считать пролекарством, которое активируется внутриклеточно с помощью ACSVL1 до ETC-1002-КоA. Стационарная Cmax и AUC после многократного введения у пациентов с гиперхолестеринемией составляли 24.8 (6.9) мкг/мл и 348 (120) мкг×ч/мл соответственно. Фармакокинетика обычно была линейной в диапазоне доз 120-220 мг. После повторного введения в рекомендуемой дозе фармакокинетика бемпедоевой кислоты не зависела от времени, а равновесное состояние бемпедоевой кислоты достигалось через 7 дней. Средний коэффициент накопления бемпедоевой кислоты был приблизительно в 2.3 раза больше. Одновременный прием пищи не влиял на биодоступность бемпедоевой кислоты при приеме внутрь. Пища замедляет скорость всасывания бемпедоевой кислоты; константа скорости абсорбции бемпедоевой кислоты с пищей составляет 0.32/ч. Кажущийся Vd бемпедоевой кислоты - 18 л. Связь с белками плазмы бемпедоевой кислоты, ее глюкуронида и ее активного метаболита ESP15228 - 99.3%, 98.8% и 99.2%, соответственно. Бемпедоевая кислота не проникает в эритроциты. Исследования метаболического взаимодействия in vitro позволяют предположить, что бемпедоевая кислота, а также ее активный метаболит и формы глюкуронида не метаболизируются, не ингибируют и не индуцируют ферменты цитохрома Р450. Основным путем выведения бемпедоевой кислоты является метаболизм до ацилглюкуронида. Бемпедоевая кислота также обратимо превращается в активный метаболит (ESP15228) на основании активности альдокеторедуктазы, наблюдаемой in vitro в печени человека. Равновесный клиренс бемпедоевой кислоты, определенный в ходе анализа популяционной фармакокинетики у пациентов с гиперхолестеринемией, составил 12,1 мл/мин после приема 1 раз/сут; почечный клиренс неизмененной бемпедоевой кислоты составляет менее 2% от общего клиренса. Средний T1/2 бемпедоевой кислоты у человека составлял 19 ч (10) в стационарном состоянии. После однократного перорального приема 240 мг бемпедоевой кислоты (в 1.3 раза больше утвержденной рекомендуемой дозы) 62.1% от общей дозы (бемпедоевая кислота и ее метаболиты) выводится с мочой, главным образом в виде ацилглюкуронидного конъюгата бемпедоевой кислоты, и 25.4% было обнаружено в фекалиях. Менее 5% введенной дозы выводилось в виде неизмененной бемпедоевой кислоты вместе с фекалиями и мочой.

Бемпедоевая кислота, а также ее активный метаболит и глюкуроновое производное не являются субстратами обычно описываемых транспортеров лекарственных препаратов, за исключением глюкуронида бемпедоевой кислоты, который является субстратом OAT3. При одновременном применении пробенецид ингибирует конъюгацию глюкуронидов. Введение 180 мг бемпедоевой кислоты с пробенецидом приводило к 1.7-кратному увеличению в равновесном состоянии AUC бемпедоевой кислоты и 1.9-кратному увеличению AUC активного метаболита бемпедоевой кислоты (ESP15228). Эти увеличения AUC не имеют клинического значения и не влияют на рекомендации по дозированию. В клинических исследованиях оценивали фармакокинетические взаимодействия между бемпедоевой кислотой (180 мг) и статинами: симвастатином (40 мг), аторвастатином (80 мг), правастатином (80 мг) и розувастатином (40 мг). Введение однократной дозы симвастатина 40 мг на фоне постоянного приема бемпедоевой кислоты (равновесное состояние) приводило к 2-кратному увеличению AUC симвастатиновой кислоты. При одновременном применении с бемпедоевой кислотой наблюдалось повышение в 1.4-1.5 раза AUC аторвастатина, правастатина и розувастатина (при однократном введении) и/или их основных метаболитов. Большее увеличение AUC этих статинов наблюдались при одновременном приеме с бемпедоевой кислотой, назначаемой в дозе 240 мг. Бемпедоевая кислота и ее глюкуронид в клинически значимых концентрациях слабо ингибируют ОАТР1В1 и ОАТР1В3. Одновременное применение бемпедоевой кислоты с лекарственными препаратами, которые являются субстратами ОАТР1В1 или ОАТР1В3, например, бозентан, фимасартан, асунапревир, глекапревир, гразопревир, воксилапревир или статины - аторвастатин, правастатин, флувастатин, питавастатин, розувастатин и симвастатин может привести к повышению концентрации этих лекарственных препаратов в плазме крови. Бемпедоевая кислота ингибирует in vitro ОАТ2, что может быть механизмом, ответственным за незначительное повышение уровня креатинина и мочевой кислоты в сыворотке. Ингибирование ОАТ2 бемпедоевой кислотой также может потенциально повышать концентрацию в плазме крови лекарственных средств, являющихся субстратами ОАТ2. Бемпедоевая кислота в клинически значимых концентрациях также может слабо ингибировать ОАТ3. AUC и Cmax общего эзетимиба (эзетимиба и его глюкуронида) и эзетимиба глюкуронида увеличивались примерно в 1.6 и 1.8 раза, соответственно, когда эзетимиб принимался однократно на фоне равновесного состояния бемпедоевой кислоты. Это увеличение, вероятно, связано с ингибированием бемпедоевой кислотой OATP1B1, что приводит к уменьшению поглощения печенью и, как следствие, снижению элиминации эзетимиба глюкуронида. Рост AUC и Cmax для эзетимиба был менее 20%. Эти повышения не имеют клинического значения и не влияют на режим дозирования. Бемпедоевая кислота не влияет на фармакодинамику и фармакокинетику метформина, а также фармакокинетику пероральных контрацептивов (норэтиндрон/этинилэстрадиол).

Бемпедоевая кислота повышает концентрацию статинов в плазме крови при их одновременном приеме. Пациентов, получающих бемпедоевую кислоту в качестве дополнительной терапии к статинам, следует контролировать на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением высоких доз статинов. Статины иногда вызывают миопатию. В редких случаях миопатия может принимать форму рабдомиолиза с развитием острой почечной недостаточности, вторичной по отношению к миоглобинурии или без нее, что может привести к летальному исходу. Все пациенты, получающие бемпедоевую кислоту в дополнение к статинам, должны быть проинформированы о повышении риска развития миопатии и должны немедленно сообщать о любых необъяснимых мышечных болях или слабости, а также болезненности мышц при пальпации. При возникновении подобных симптомов во время лечения бемпедоевой кислотой в сочетании со статинами следует рассмотреть возможность снижения дозы статина или перейти на альтернативную гиполипидемическую терапию под тщательным контролем уровня липидов и нежелательных реакций, прекратив прием бемпедоевой кислоты. Если развитие миопатии подтверждается повышением активности КФК, превышающим более чем в 10 раз ВГН, следует немедленно прекратить прием бемпедоевой кислоты и любых одновременно принимаемых статинов. Вместе с тем, миозит с активностью КФК >10×ВГН редко наблюдается при применении бемпедоевой кислоты и фоновой терапии симвастатином в суточной дозе не выше 40 мг. Дозы симвастатина >40 мг не следует применять вместе с бемпедоевой кислотой. Бемпедоевая кислота может повышать содержание мочевой кислоты в сыворотке крови из-за ингибирования ОАТ в почечных канальцах и может вызывать (усугублять) гиперурикемию, обуславливающую обострение подагры у пациентов с подагрой в анамнезе или ускорять ее развитие у пациентов с предрасположенностью к ней. Лечение бемпедоевой кислотой следует прекратить при появлении гиперурикемии, сопровождающейся симптомами подагры. В клинических исследованиях бемпедоевой кислоты сообщалось о случаях повышения более чем 3×ВГН активности ферментов печени АЛТ и АСТ. Эти повышения были бессимптомными и не сопровождались значительным повышением уровня билирубина (≥2×ВГН) или холестазом, и возвращались к исходному уровню при продолжении лечения или после прекращения терапии. В начале терапии следует провести функциональные пробы печени. Лечение бемпедоевой кислотой следует прекратить, если сохраняется повышение активности ферментов печени более чем 3×ВГН. Опыт применения бемпедоевой кислоты у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м2) ограничен, а у пациентов, находящихся на диализе - отсутствует. При применении бемпедоевой кислоты у таких пациентов может потребоваться дополнительный мониторинг нежелательных реакций. Опыт применения бемпедоевой кислоты у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью) отсутствует. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью следует проводить периодические функциональные тесты печени. Использование в педиатрии Безопасность и эффективность бемпедоевой кислоты у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Инструкция по применению Липлесс МФ