Сотоксен, 120 мг, таб. №56

После перорального приема одной дозы соторасиб абсорбировался с достижением Cmax через 1 час (медиана). Среднегеометрический видимый Vd при пероральном приеме соторасиба в дозе 960 мг 1 раз/сут на протяжении 8 дней подряд составил 211 л (по результатам некомпартментного анализа). Связывание соторасиба с белками плазмы, преимущественно с альфа-1-кислым гликопротеином, составляет 89%. Основными метаболическими путями соторасиба являются неферментативная конъюгация и окислительный метаболизм. Результаты исследований in vitro указывают на то, что соторасиб метаболизируется под действием цитохромов CYP2C8, CYP3A4 и CYP3A5 и является субстратом P-гликопротеина. После однократного перорального приема радиоактивного соторасиба в дозе 720 мг аддукт цистеина (образованный путем гидролиза аддукта глутатиона) и окислительный метаболит, полученный в результате CYP3A-опосредованного расщепления пиперазинакриламидной группы, являлись основными циркулирующими метаболитами. Ни один из этих метаболитов не являлся фармакологически активным. Среднегеометрический видимый клиренс при пероральном приеме соторасиба в дозе 960 мг 1 раз/сут на протяжении 8 дней подряд составил 26.2 л/ч (по результатам некомпартментного анализа). Средний T1/2 составляет 5 ч. Css достигалась за 22 дня и оставалась стабильной. В основном соторасиб выводится через кишечник: примерно 74% дозы - через кишечник, 6% (не менее 1%) - почками. При однократном и многократном пероральном приеме соторасиба 1 раз/сут в дозах от 180 до 960 мг наблюдался нелинейный характер фармакокинетики, поскольку показатели Cmax и AUC0–24 ч были непропорционально ниже величины дозы. Средние значения Cmax и AUC0–24 ч после приема нескольких доз были одинаковы при всех уровнях дозы от 180 до 960 мг 1 раз/сут. После приема соторасиба в дозе 960 мг 1 раз/сут его концентрация в крови с течением времени снижалась вплоть до достижения Css.

Одновременный прием соторасиба с омепразолом или фамотидином приводил к снижению концентрации соторасиба. Одновременный прием нескольких доз омепразола и одной дозы соторасиба 960 мг после еды (со стандартной калорийностью и умеренным содержанием жиров) приводил к уменьшению Cmax на 65% и AUC на 57%. Прием одной дозы фамотидина за 10 ч до и через 2 ч после приема одной дозы соторасиба 960 мг приводил к уменьшению значения Cmax соторасиба на 35% и значения AUC на 38%. Одновременный прием нескольких доз омепразола и одной дозы соторасиба 960 мг натощак приводил к уменьшению значения Cmax соторасиба на 57% и значения AUC на 42%. Соторасиб не рекомендуется принимать одновременно с ингибиторами протонового насоса и блокаторами гистаминовых H2-гистаминовых рецепторов, т.к. влияние этих препаратов на эффективность соторасиба не установлено. В случае необходимости применения антацидных средств соторасиб следует принимать за 4 ч до или через 10 ч после применения местного антацидного средства. Одновременный прием соторасиба и нескольких доз сильного индуктора CYP3A4 (рифампицина) приводил к уменьшению значения Cmax соторасиба на 35% и значения AUC на 51%. Соторасиб не рекомендуется принимать одновременно с сильными индукторами CYP3A4 (такими как рифампицин, карбамазепин, энзалутамид, митотан, фенитоин и зверобой обыкновенный), т.к. они могут привести к снижению концентрации соторасиба в крови. Соторасиб является умеренным индуктором CYP3A4. Одновременный прием соторасиба и субстратов CYP3A4 приводило к снижению их концентрации в плазме, что может также снизить эффективность этих субстратов. Одновременный прием соторасиба и мидазолама (чувствительного субстрата CYP3A4) приводило к уменьшению значения Cmax мидазолама на 48% и значения AUC на 53%. Необходимо избегать одновременного приема соторасиба и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом, в т.ч. таких как алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, гормональные контрацептивы, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус. Если их одновременный прием все же необходим, дозу субстрата CYP3A4 необходимо скорректировать в соответствии с актуальной инструкцией по медицинскому применению/общей характеристикой лекарственного препарата. Согласно данным, полученным in vitro, соторасиб способен индуцировать изоферменты CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, однако клиническая значимость этих данных не установлена. При одновременном приеме соторасиба с лекарственными препаратами, которые метаболизируются под действием этих ферментов, рекомендуется следить за соответствующими показателями. Согласно данным, полученным in vitro, соторасиб способен ингибировать изофермент CYP2D6, однако клиническая значимость этих данных не установлена. При одновременном приеме соторасиба с субстратами CYP2D6 (такими как флекаинид, пропафенон, метопролол) рекомендуется следить за соответствующими показателями. Соторасиб является слабым ингибитором BCRP. Одновременный приеме соторасиба с субстратами BCRP приводил к повышению концентрации субстратов BCRP в плазме крови, что может усиливать действие субстратов. Одновременный прием соторасиба и розувастатина (субстрата BCRP) приводил к увеличению значения Cmax розувастатина на 70% и показателя AUC на 34%. При одновременном приеме соторасиба с субстратами BCRP (такими как метотрексат, митоксантрон, топотекан и лапатиниб) рекомендуется следить за соответствующими показателями. При одновременном приеме соторасиба с субстратами BCRP (в т.ч. с лапатинибом, метотрексатом, митоксантроном, розувастатином и топотеканом) необходимо проводить мониторинг пациентов на предмет возникновения у них нежелательных реакций, связанных с приемом субстратов BCRP, и уменьшать дозу субстратов BCRP в соответствии с актуальной общей характеристикой лекарственного препарата. Одновременный прием соторасиба и дигоксина (субстрата Р-гликопротеина) приводил к увеличению значения Cmax дигоксина в 1.9 раза и показателя AUCinf в 1.2 раза по сравнению с приемом только дигоксина. Одновременный прием соторасиба и субстратов Р-гликопротеина с узким терапевтическим индексом не рекомендован. Если их одновременный прием все же необходим, дозу субстрата Р-гликопротеина необходимо скорректировать в соответствии с актуальной инструкцией по медицинскому применению/общей характеристикой лекарственного препарата.

Повышение уровня ферментов печени может протекать бессимптомно. Необходимо контролировать функцию печени (АЛТ, АСТ и общий билирубин) у пациентов перед началом лечения соторасибом каждые 3 недели в течение первых 3 месяцев лечения, затем 1 раз в месяц или при наличии клинических показаний.Пациентам, у которых наблюдается повышение активности трансаминаз и/или концентрации билирубина, пробы проводятся чаще. В зависимости от того, как сильно результаты лабораторных исследований отклоняются от нормы, лечение приостанавливается, пока показатели не достигнут степени ≤ 1 или начального значения, с последующей коррекцией дозы или окончательно прекращается в соответствии с рекомендациями. Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмониты возникали у пациентов, получавших соторасиб, ранее получавших иммунотерапию или лучевую терапию. Необходимо проводить мониторинг пациентов на предмет развития новых или ухудшения имеющихся легочных симптомов, указывающих на наличие ИБЛ/пневмонита (например, одышки, кашля, пирексии). При подозрении на ИБЛ/пневмонит лечение соторасибом необходимо немедленно приостановить, а при отсутствии других потенциальных причин развития ИБЛ/пневмонита - окончательно прекратить.

Инструкция по применению Сотоксен