Форхеф, 49 мг/51 мг, таб. №28

Механизм действия Препарат содержит солевой комплекс анионных форм валсартана и сакубитрила, катионов натрия и молекулы воды в молярном соотношении 1:1:3:2.5 соответственно. Действие комбинации валсартана и сакубитрила опосредовано новым механизмом, а именно, одновременной блокадой рецепторов ангиотензина II 1 типа (AT1) валсартаном, являющимся АРА II, и подавлением активности неприлизина (нейтральной эндопептидазы [neutral endopeptidase, NEP]) сакубитрилатом (активным метаболитом сакубитрила) вследствие чего происходит увеличение количества пептидов, разрушаемых неприлизином (таких как натрийуретические пептиды [НУП]), что при одновременном подавлении негативных эффектов ангиотензина II валсартаном обуславливает взаимодополняющие благоприятные эффекты валсартана и сакубитрила на состояние сердечно-сосудистой системы и почек у пациентов с сердечной недостаточностью. НУП активируют мембраносвязанные рецепторы, сопряженные с гуанилилциклазой, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), вызывающего явления вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также антигипертрофическое и антифибротическое действие. Валсартан, избирательно блокируя рецепторы AT1, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию РААС, которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также последующее дезадаптивное ремоделирование сердечно-сосудистой системы.

Фармакодинамические эффекты комплекса валсартана и сакубитрила оценивали после однократного и многократного применения у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Отмечающиеся эффекты соответствовали механизму действия комплекса действующих веществ, состоящем в одновременном ингибировании неприлизина и блокаде РААС. В 7-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВЛЖ, в котором валсартан применяли в качестве контроля, применение комплекса сакубитрила и валсартана приводило к статистически значимому кратковременному увеличению натрийуреза, увеличению концентрации цГМФ в моче и снижению концентрации среднерегионального предшественника предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном). В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВЛЖ применение сакубитрила и валсартана вызывало статистически значимое увеличение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным состоянием). Кроме того, применение комплекса сакубитрила и валсартана блокирует AT1-рецептор, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови. В исследовании PARADIGM-HF комплекс сакубитрила и валсартана вызывал более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. В то время как BNP является субстратом неприлизина, NT-proBNP таковым не является, в связи с чем NT- proBNP, в отличие от BNP, можно использовать в качестве биомаркера при мониторинге пациентов с сердечной недостаточностью, получающих комплекс сакубитрила и валсартана. В исследовании PARAGON-HF прием комбинации валсартан + сакубитрил снижал уровни NT-proBNP, тропонина, растворимого ST2 (sST2) и увеличивал концентрацию цГМФ в моче по сравнению с валсартаном. В исследовании с подробным изучением интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола применение комплекса сакубитрила и валсартана однократно в дозах 400 мг и 1200 мг не оказывало влияния на реполяризацию миокарда. Неприлизин — один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-β (Aβ) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМЖ). На фоне применения комплекса сакубитрила и валсартана в дозе 400 мг 1 раз/сут в течение 2 недель у здоровых добровольцев концентрация Aβ 1-38 в СМЖ увеличивалась; при этом концентрации Aβ 1-40 и 1-42 в СМЖ не менялись. Клиническое значение этого факта неизвестно. В клиническом исследовании PARADIGM-HF применение комплекса валсартана и сакубитрила у пациентов с хронической сердечной недостаточностью статистически значимо снижало риск летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью (21.8% в группе исследуемого препарата против 26,5% в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью составляло 4.7% (3.1% для риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии и 2.8% для первой госпитализации в связи с сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составляло 20% (отношение шансов [ОШ] 0.80; p=0.0000002). Эффект отмечен на ранних этапах применения препарата и сохранялся на протяжении всего периода исследования. Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента препарата. Частота случаев внезапной смерти, которые составляли 45% всех летальных исходов по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 20% по сравнению с группой эналаприла (ОШ 0.80; p=0.008). Частота случаев развития недостаточности сократительной функции миокарда, которая являлась причиной летального исхода в 26% случаев по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 21% по сравнению с таковым показателем в группе эналаприла (ОШ 0.79, p=0.0004). В исследовании PARAGON-HF использование комбинации валсартана и сакубитрила снизило частоту комбинированной конечной точки общих (первых и повторных) госпитализаций из-за сердечной недостаточности и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний на 13% по сравнению с валсартаном (соотношение показателей относительный риск [ОР] 0.87; 95% доверительный интервал [ДИ] от 0.75 до 1.01; p=0.059). Эффект лечения был в первую очередь обусловлен сокращением общего числа госпитализаций с сердечной недостаточностью у пациентов рандомизированных в группу комбинации валсартана и сакубитрила, на 15% (ОР 0.85; 95% ДИ от 0.72 до 1.00). Комбинация валсартана и сакубитрила снизила на 14% частоту комбинированной конечной точки общего обострения сердечной недостаточности (госпитализации с сердечной недостаточностью и срочные посещения врачей с сердечной недостаточностью) и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ОР 0.86; 95% ДИ от 0.75 до 0.99). При анализе взаимосвязи между ФВЛЖ и исходами в PARADIGM-HF и PARAGON-HF у пациентов с ФВЛЖ ниже нормы, получавших комбинацию валсартана и сакубитрила, наблюдалось большее снижение риска. ФВЛЖ – это переменный показатель, который может меняться со временем, нормальный диапазон различается в зависимости от характеристик пациента и метода оценки. Врачи, назначающие препараты, должны ориентироваться на оценку клинической ситуации при принятии решения о лечении. В обоих исследованиях терапевтический эффект комбинации валсартана и сакубитрила был продемонстрирован уже на ранних этапах и сохранялся на протяжении всех периодов исследований. Антигипертензивный эффект комбинации валсартана и сакубитрила был оценен в двух рандомизированных двойных слепых с активным контролем 8-недельных исследованиях эффективности и безопасности комбинации валсартана и сакубитрила по сравнению с олмесартаном (CLCZ696A2315 и CLCZ696A1306) у более чем 2500 взрослых пациентов, из которых более 1700 пациентов получали комбинацию валсартана и сакубитрила. Оба исследования продемонстрировали не только сравнимую, но и превосходящую эффективность снижения среднего систолического артериального давления сидя (срсСАД) при использовании обеих доз комбинации валсартана и сакубитрила: 200 мг 1 раз/сут (2.3 и 5.0 мм рт. ст. в каждом исследовании, соответственно) и 400 мг 1 раз/сут (3.5 и 7.0 мм рт. ст.) по сравнению с олмесартаном 20 мг 1 раз/сут. Соответствующие результаты наблюдались и в отношении среднего диастолического АД.

Всасывание После приема внутрь комплекс валсартана и сакубитрила распадается на валсартан и сакубитрил, который затем метаболизируется с образованием метаболита – сакубитрилата; концентрации названных веществ в плазме крови достигают максимума через 2, 0.5 и 1.5 ч соответственно. Абсолютная биодоступность валсартана и сакубитрила после приема внутрь составляет 23% и ≥ 60% соответственно. Валсартан в составе препарата обладает большей биодоступностью по сравнению с другими таблетированными формами. В случае приема комплекса сакубитрила и валсартана 2 раза/сут Css валсартана, сакубитрила и сакубитрилата достигаются через 3 дня. Статистически значимого накопления валсартана и сакубитрила в равновесном состоянии не отмечается; в то же время накопление сакубитрилата превышает концентрацию при однократном применении в 1.6 раза. После однократного ежедневного приема комбинации валсартана и сакубитрила Css валсартана, сакубитрила и сакубитрилата достигаются в течение 5 дней без накопления валсартана и сакубитрила, с 1.2-кратным накоплением сакубитрилата. Прием комплекса валсартана и сакубитрила одновременно с приемом пищи не оказывал клинически значимого влияния на показатели системного воздействия валсартана, сакубитрила и сакубитрилата. Снижение экспозиции валсартана в случае приема комплекса валсартана и сакубитрила одновременно с приемом пищи не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта. Время приема комплекса валсартана и сакубитрила не зависит от времени приема пищи. Распределение Комплекс валсартана и сакубитрила в значительной степени связан с белками плазмы крови (94-97%). Сравнение экспозиций в плазме крови и СМЖ показывает, что сакубитрилат в небольшой степени проникает через ГЭБ (0.28%). Кажущийся Vd комплекса составляет от 75 до 103 л. Метаболизм Сакубитрил под действием ферментов быстро превращается в сакубитрилат, который далее существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени, в виде метаболитов обнаруживается лишь около 20% от введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (10%) обнаруживался гидроксильный метаболит. Поскольку и валсартан, и сакубитрил в минимальной степени метаболизируются при участии изоферментов CYP450, изменение их фармакокинетики в случае одновременного применения препаратов, влияющих на изоферменты CYP450, представляется маловероятным. Выведение После приема внутрь приблизительно 13% валсартана и его метаболитов, а также 52-68% сакубитрила (главным образом, в виде сакубитрилата) выводятся почками; 86% валсартана и его метаболитов, а также 37-48% сакубитрила (главным образом в виде сакубитрилата) выводятся через кишечник. Валсартан, сакубитрил и сакубитрилат выводятся из плазмы крови со средними T1/2, составляющими приблизительно 9.90, 1.43 и 11.48 часа соответственно. Линейность (нелинейность) В изученном диапазоне доз комплекса валсартана и сакубитрила (50–400 мг) фармакокинетические параметры валсартана, сакубитрила и сакубитрилата изменяются пропорционально дозе. Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость Лица пожилого возраста Экспозиция валсартана и сакубитрилата у пациентов старше 65 лет повышается на 30 и 42% соответственно по сравнению с более молодыми пациентами. Тем не менее, это не сопровождается клинически значимыми эффектами и, следовательно, не требует коррекции дозировки. Пациенты с нарушениями функции почек Для сакубитрилата наблюдалась корреляция между функцией почек и AUC, для валсартана такой корреляции не наблюдалось. У пациентов с нарушениями функции почек легкой (рСКФ 89-60 мл/мин/1.73 м2) и умеренной степени тяжести (рСКФ 59-30 мл/мин/1.73 м2) AUC сакубитрилата была в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется. У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени (рСКФ < 30 мл/мин/1.73 м2) AUC сакубитрилата увеличивалась в 2.7 раза, у пациентов данной категории рекомендуемая начальная доза препарата составляет 50 мг 2 раза/сут. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени в связи с ограниченностью соответствующих данных. Безопасность и эффективность комбинации валсартана и сакубитрила у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ < 30 мл/мин/1.73 м2) не установлены. Данных по применению препарата у пациентов, находящихся на гемодиализе, нет. Однако и валсартан, и сакубитрилат в значительной степени связываются с белками плазмы крови, поэтому их эффективное удаление из крови при гемодиализе маловероятно. Пациенты с нарушениями функции печени Пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени тяжести экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1.5 и 3.4 раза соответственно. Экспозиция сакубитрилата – в 1.5 и 1.9 раза, валсартана – в 1.2 и 2.1 раза (в сравнении со здоровыми добровольцами). У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд-Пью), включая пациентов с обструкцией желчных путей, коррекции дозы комбинации валсартана и сакубитрила не требуется. У пациентов с сердечной недостаточностью и нарушениями функции печени умеренной степени (класс B по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая начальная доза препарата составляет 50 мг 2 раза/сут. У пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и нарушениями функции печени умеренной степени (класс B по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая начальная доза препарата составляет 100 мг 1 раз/сут. В связи с отсутствием данных применение у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени не рекомендовано. Этническая принадлежность Фармакокинетика комплекса валсартана и сакубитрила (валсартан, сакубитрил и сакубитрилат) у пациентов разных расовых и этнических групп существенно не различается. Пол Фармакокинетика комплекса сакубитрила и валсартана (сакубитрил, сакубитрилат и валсартан) у мужчин и женщин существенно не различается.

Хроническая сердечная недостаточность с целью снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по причине сердечной недостаточности. Максимальное снижение риска наблюдается у пациентов с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже нормы; Эссенциальная артериальная гипертензия.

Повышенная чувствительность к сакубитрилу, валсартану или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата; Наличие ангионевротического отека в анамнезе на фоне предшествующей терапии ингибиторами АПФ или АРА II; Наследственный ангионевротический отек; Нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью), билиарный цирроз и холестаз; Одновременное применение с ингибиторами АПФ, а также в период 36 ч после отмены ингибитора АПФ; Одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (рСКФ < 60 мл/мин/1.73 м2); Одновременное применение с другими препаратами, содержащими АРА II, т.к. в состав препарата входит валсартан; Не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности; Беременность, планирование беременности; Период грудного вскармливания.

Тяжелые нарушения функции почек (рСКФ < 30 мл/мин/1.73 м2), в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа (рСКФ < 15 мл/мин/1.73 м2), в связи с отсутствием данных по безопасности у пациентов данной категории; Двусторонний стеноз почечной артерии; Гиповолемия, которая может быть вызвана терапией диуретиками, низкосолевой диетой, диареей или рвотой; Одновременное применение с препаратами, способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например, калийсберегающие диуретики, препараты калия); Одновременное применение со статинами, ингибиторами ФДЭ 5 типа; Ангионевротический отек в анамнезе в связи с отсутствием данных по применению препарата у пациентов данной категории; пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску ангионевротического отека.

Сердечная недостаточность Всего в клинических испытаниях PARADIGM-HF (по сравнению с эналаприлом) и PARAGON-HF (по сравнению с валсартаном) участвовали 6622 пациента с сердечной недостаточностью. Из них 5085 получали комбинацию валсартана и сакубитрила не менее 1 года. PARADIGM-HF Безопасность препарата комбинации валсартана и сакубитрила у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с ФВЛЖ≤40% оценивалась в основном исследовании фазы 3 PARADIGM-HF, в котором сравнивали группы, получавшие комбинацию валсартана и сакубитрила 200 мг два раза в день (n=4203) или эналаприл 10 мг (n=4229). При оценке безопасности продолжительность терапии препаратом у пациентов с хронической сердечной недостаточностью составляла до 4.3 лет, средняя продолжительность приема составила 24 месяца. Прекращение терапии в связи с развитием нежелательных реакций потребовалось у 10.71% пациентов, получавших комбинацию валсартана и сакубитрила, и у 12.20%, получавших препарат сравнения. Явлениями, наиболее часто связанными с коррекцией дозы препарата или прекращением терапии, были: артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек. Выявленные нежелательные реакции соответствовали фармакологическим характеристикам комбинации валсартана и сакубитрила и сопутствующим заболеваниям, имеющимся у пациентов. Частота нежелательных реакций не зависела от пола, возраста или расовой принадлежности. PARAGON-HF-HF Безопасность комбинации валсартана и сакубитрила у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и ФВЛЖ ≥ 45% оценивалась в основном исследовании фазы 3 PARAGON-HF, в котором сравнивали группы, получавшие комбинацию валсартана и сакубитрила 200 мг 2 раза/сут (n=2419) или валсартан 160 мг (n=2402). Профиль безопасности комбинации валсартана и сакубитрила соответствовал профилю безопасности у пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса. Эссенциальная артериальная гипертензия Безопасность комбинации валсартана и сакубитрила у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией оценивали в клинических исследованиях с участием более чем 7000 пациентов с гипертензией (более 3500 пациентов получили комбинацию валсартана и сакубитрила). В объединенной группе краткосрочных двойных слепых контролируемых исследований 3272 пациента получали комбинацию валсартана и сакубитрила в течение в среднем 8 недель, при этом головокружение чаще возникало у пациентов, получавших комбинацию валсартана и сакубитрила, чем у пациентов, получавших олмесартан. Резюме нежелательных реакций Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Нежелательные реакции внутри каждого системно-органного класса расположены в порядке убывания их серьезности с указанием частоты их возникновения (в рамках одной градации частоты). Со стороны иммунной системы: частота неизвестна – гиперчувствительность (включая кожную сыпь, кожный зуд, анафилаксию). Со стороны обмена веществ: очень часто – гиперкалиемия; часто - гипокалиемия. Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - ортостатическое головокружение. Со стороны органа слуха и лабиринта: часто - вертиго. Со стороны сосудов: очень часто - артериальная гипотензия; часто - обморок, ортостатическая гипотензия. Со стороны дыхательной системы: часто - кашель. Со стороны ЖКТ: часто - диарея, тошнота. Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - ангионевротический отек. Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто – нарушение функции почек; часто – почечная недостаточность (в т.ч. острая почечная недостаточность). Общие нарушения: часто – повышенная утомляемость, астения. Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза-риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Противопоказанное лекарственное взаимодействие Ингибиторы АПФ Препарат валсартан + сакубитрил противопоказан к применению одновременно с ингибиторами АПФ, поскольку ингибирование неприлизина одновременно с применением ингибиторами АПФ может увеличивать риск развития ангионевротического отека. Применение препарата валсартан + сакубитрил возможно не раньше, чем через 36 ч после отмены ингибитора АПФ. Применение ингибитора АПФ возможно не раньше, чем через 36 ч после последнего приема препарата валсартан + сакубитрил. Алискирен Противопоказано одновременное применение препарата валсартан + сакубитрил с алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (рСКФ < 60 мл/мин/1.73 м2) и не рекомендовано у других пациентов. Нерекомендуемое лекарственное взаимодействие Антагонисты рецепторов ангиотензина Поскольку одно из действующих веществ препарата является АРА II, одновременное применение с другим препаратом, содержащим АРА II, не рекомендуется. Лекарственное взаимодействие, которое необходимо учитывать Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины) Данные исследований показывают, что сакубитрил подавляет активность переносчиков OATP1B1 и OATP1B3. Препарат валсартан + сакубитрил может увеличивать системную экспозицию таких субстратов OATP1B1 и OATP1B3, как статины. У пациентов, получавших препарат валсартан + сакубитрил одновременно с аторвастатином, Cmax в плазме крови аторвастатина и его метаболитов увеличивалась до 2 раз, а AUC - до 1.3 раз. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении статинов с препаратом валсартан + сакубитрил. Не отмечено клинически значимого лекарственного взаимодействия при одновременном применении препарата валсартан + сакубитрил с симвастатином. Силденафил У пациентов с выраженным повышением АД, получающих препарат валсартан + сакубитрил (до достижения равновесной концентрации), однократное применение силденафила усиливало антигипертензивное действие по сравнению с применением препарата валсартан + сакубитрил в монотерапии. По этой причине у пациентов, получающих валсартан + сакубитрил, применять силденафил или другой ингибитор ФДЭ 5 типа следует с осторожностью. Предполагаемое лекарственное взаимодействие, которое необходимо учитывать Калий Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, триамтерена и амилорида), антагонистов минералокортикоидов (например, спиронолактона и эплеренона), препаратов калия или калийсодержащих заменителей поваренной соли может вызывать повышение содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови. У пациентов, получающих препарат валсартан + сакубитрил одновременно с этими препаратами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови. НПВП, включая избирательные ингибиторы ЦОГ-2 Применение препарата валсартан + сакубитрил одновременно с НПВП у пациентов в возрасте старше 65 лет, у пациентов с гиповолемией (включая пациентов, получающих диуретики) и у пациентов с нарушениями функции почек может увеличивать риск ухудшения функции почек. У пациентов, получающих препарат валсартан + сакубитрил одновременно с НПВП, при применении подобной схемы лечения и в случае ее изменения рекомендуется контролировать функцию почек. Препараты лития Возможность лекарственного взаимодействия между препаратом валсартан + сакубитрил и препаратами лития не изучали. При одновременном применении препаратов лития с иАПФ и АРА II отмечалось обратимое повышение содержание лития в сыворотке крови и усиление, в связи с этим токсических проявлений. У пациентов, получающих препарат валсартан + сакубитрил вместе с препаратами лития, рекомендуется тщательно контролировать содержание лития в сыворотке крови. В случае дополнительного применения диуретического лекарственного препарата риск токсического действия лития может увеличиваться. Белки-переносчики Активный метаболит сакубитрила (сакубитрилат) и валсартан являются субстратами белков-переносчиков OATP1B1, OATP1B3 и OAT3; валсартан также является субстратом белка-переносчика MRP2. У пациентов, получающих препарат валсартан + сакубитрил одновременно с ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (например, рифампицином и циклоспорином) или MPR2 (например, ритонавиром) может увеличиваться системная экспозиция сакубитрилата или валсартана соответственно. В начале и при завершении одновременного применения препарата валсартан + сакубитрил и данной группы препаратов требуется соблюдать осторожность. Отсутствие значимого лекарственного взаимодействия В случае применения препарата валсартан + сакубитрил в комбинации с фуросемидом, дигоксином, варфарином, гидрохлоротиазидом, амлодипином, метформином, омепразолом, карведилолом, нитроглицерином в/в или комбинированным препаратом левоноргестрела и этинилэстрадиола клинически значимого взаимодействия выявлено не было. Взаимодействия с атенололом, индометацином, глибенкламидом (глибуридом) или циметидином при одновременном применении с препаратом валсартан + сакубитрил не ожидается. Взаимодействие с изоферментами системы цитохрома P450 Имеющиеся исследования демонстрируют, что вероятность лекарственного взаимодействия, опосредованного изоферментами цитохрома P450 (CYP450), невелика, т.к. комплекс действующих веществ в незначительной степени метаболизируется при участии изоферментов CYP450. Комплекс действующих веществ препарата валсартан + сакубитрил не является ингибитором или индуктором изоферментов CYP450.

Применяют внутрь. Время приема препарата не зависит от времени приема пищи. Сердечная недостаточность Целевая (максимальная суточная) доза препарата составляет 200 мг (102.8 мг + 97.2 мг) 2 раза/сут. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 100 мг (51.4 мг + 48.6 мг) 2 раза/сут. В зависимости от переносимости дозу препарата следует увеличивать в 2 раза каждые 2–4 недели вплоть до достижения целевой (максимальной суточной) дозы 200 мг (102.8 мг + 97.2 мг) 2 раза/сут. У пациентов, не получавших ранее терапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II), или получавших эти препараты в низких дозах, начинать терапию препаратом следует в дозе 50 мг (25.7 мг + 24.3 мг) 2 раза/сут с медленным повышением дозы (удваивание суточной дозы 1 раз в 3-4 недели Применение препарата возможно не ранее, чем через 36 ч после отмены иАПФ, т.к. в случае одновременного применения возможно развитие ангионевротического отека. Т.к. в состав препарата входит АРА II валсартан, его не следует применять одновременно с другим препаратом, в состав которого входит АРА II. При развитии признаков нарушения переносимости препарата (клинически выраженное снижение АД, гиперкалиемия, нарушение функции почек) следует рассмотреть вопрос о временном снижении дозы или коррекции дозы одновременно применяемых лекарственных препаратов. Эссенциальная артериальная гипертензия Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 200 мг 1 раз/сут. У пациентов с недостаточным контролем АД при приеме дозы 200 мг 1 раз/сут ее можно повысить до 400 мг 1 раз/сут. У пациентов с гипертонической болезнью и сердечной недостаточностью следует соблюдать режим дозирования как при сердечной недостаточности (200 мг 2 раза/сут). Препарат можно использовать в режиме монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными средствами, кроме ингибиторов АПФ и БРА. Особые группы пациентов Пациенты с нарушением функции почек У пациентов с нарушениями функции почек легкой (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] от 60 до 90 мл/мин/1.73 м2) или умеренной степени тяжести (рСКФ от 30 до 60 мл/мин/1.73 м2) коррекции дозы препарата не требуется (см. раздел "Фармакокинетика"). У пациентов с сердечной недостаточностью и тяжелым нарушением функции почек (рСКФ < 30 мл/мин/1.73 м2) рекомендуемая начальная доза препарата составляет 50 мг 2 раза в сутки Безопасность и эффективность препарата у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и тяжелым нарушением функции почек (рСКФ < 30 мл/мин/1.73 м2) не установлены (см. раздел "Фармакокинетика"). Пациенты с нарушением функции печени У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (класс A по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата не требуется. Рекомендуемая начальная доза препарата у пациентов с сердечной недостаточностью и умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) составляет 50 мг 2 раза/сут. Рекомендуемая начальная доза препарата у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) составляет 100 мг 1 раз/сут. Препарат не рекомендован к применению у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью). Пациенты пожилого возраста У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется. Дети Безопасность и эффективность препарата у детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют

Симптомы: данных о передозировке лекарственным препаратом, содержащим комбинацию валсартана и сакубитрила, у человека недостаточно. Однократное применение комбинации валсартана и сакубитрила в дозе 1200 мг и многократное в дозе 900 мг (14 дней) у здоровых добровольцев сопровождалось хорошей переносимостью. Наиболее вероятным симптомом передозировки является артериальная гипотензия, обусловленная антигипертензивным действием препарата. Лечение: рекомендовано симптоматическое лечение. Удаление активных веществ при проведении гемодиализа маловероятно, поскольку значительная их часть связывается с белками плазмы крови.

Выраженное снижение АД У пациентов, получавших комбинацию валсартана и сакубитрила, отмечались случаи клинически выраженной артериальной гипотензии. При возникновении артериальной гипотензии следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы диуретиков, сопутствующих гипотензивных средств, а также об устранении причин возникновения артериальной гипотензии (например, гиповолемии). Если, несмотря на эти меры, артериальная гипотензия сохраняется, дозу препарата валсартан + сакубитрил следует уменьшить или препарат следует на время отменить. Окончательная отмена препарата обычно не требуется. Вероятность возникновения артериальной гипотензии, как правило, выше у пациентов с гиповолемией, которая может быть вызвана терапией диуретиками, низкосолевой диетой, диареей или рвотой. Перед началом применения препарата валсартан + сакубитрил следует провести коррекцию содержания натрия в организме и/или восполнить ОЦК. Нарушения функции почек Как и любой другой препарат, действующий на РААС, препарат валсартан + сакубитрил может вызывать ухудшение функции почек. В сравнительном исследовании безопасности и эффективности (по сравнению с эналаприлом) клинически значимые нарушения функции почек отмечались редко, а препарат валсартан + сакубитрил в связи с подобными нарушениями отменяли реже (0.65%), чем эналаприл (1.28%). В случае клинически значимого ухудшения функции почек следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы препарата валсартан + сакубитрил. При применении препарата валсартан + сакубитрил у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек следует соблюдать осторожность. Гиперкалиемия Как и любой другой препарат, действующий на РААС, препарат валсартан + сакубитрил может увеличивать риск развития гиперкалиемии. В сравнительном исследовании безопасности и эффективности (по сравнению с эналаприлом) клинически значимая гиперкалиемия отмечалась редко; препарат валсартан + сакубитрил в связи с гиперкалиемией был отменен у 0,26% пациентов, а эналаприл – у 0.35% пациентов. Препараты, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например, калийсберегающие диуретики, препараты калия), одновременно с препаратом валсартан + сакубитрил следует применять с осторожностью. В случае возникновения клинически значимой гиперкалиемии следует рассмотреть такие меры, как снижение потребления калия с пищей или коррекция дозы сопутствующих препаратов. Рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови, в особенности у пациентов с такими факторами риска, как тяжелые нарушения функции почек, сахарный диабет, гипоальдостеронизм или диета с высоким содержанием калия. Ангионевротический отек На фоне применения препарата валсартан + сакубитрил отмечались случаи развития ангионевротического отека. При возникновении ангионевротического отека препарат валсартан + сакубитрил следует немедленно отменить и начать надлежащее лечение с наблюдением пациента до полного и стойкого разрешения всех возникших симптомов. Повторно назначать препарат валсартан + сакубитрил не следует. В случаях подтвержденного ангионевротического отека, при котором отек распространялся только на лицо и губы, данное состояние, как правило, разрешалось без вмешательства, хотя применение антигистаминных средств способствовало облегчению симптомов. Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек распространяется на язык, голосовые складки или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно начать надлежащее лечение, например, подкожное введение раствора эпинефрина (адреналина) 1:1000 (0.3-0.5 мл), и/или принять надлежащие меры по обеспечению проходимости дыхательных путей. У пациентов с ангионевротическим отеком на фоне предшествующей терапии ингибиторами АПФ или АРА II в анамнезе, а также у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком применение препарата противопоказано. Пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску ангионевротического отека. Пациенты со стенозом почечной артерии Как и другие препараты, действующие на РААС, препарат валсартан + сакубитрил может вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий. У пациентов со стенозом почечной артерии препарат следует применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке (блистер или флакон в пачке) для защиты от света, при температуре не выше 25°С.

DV/X 10850/02/25

CCL Pharmaceuticals (Pvt.) Ltd