Кардофикс–Сановель Плюс, 5 мг/160 мг/12,5 мг, таб. №28

Препарат Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид является комбинацией трех гипотензивных компонентов с дополняющим друг друга механизмом контроля АД у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией: амлодипин (производное дигидропиридина) - блокатор медленных кальциевых каналов (БМКК), валсартан - антагонист рецепторов ангиотензина II (АРА II) и гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик. Комбинация этих компонентов приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом. Механизм действия и фармакодинамические эффекты Амлодипин Амлодипин, входящий в состав препарата Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид, ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим эффектом на гладкомышечные волокна сосудов, вызывающим уменьшение ОПСС и снижение АД. Экспериментальные данные показывают, что амлодипин связывается с дигидро- и недигидропиридиновыми активными центрами рецептора. Механизм сокращения миокарда и гладкомышечных волокон сосудов зависит от поступления ионов кальция из межклеточного пространства через специфические ионные каналы. После приема в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) амлодипин вызывает вазодилатацию, приводящую к снижению АД (в положении стоя и лежа). Снижение АД не сопровождается существенным изменением ЧСС и активности катехоламинов при длительном применении. Концентрация в плазме крови коррелирует с эффектом как у молодых, так и у пожилых пациентов. При АГ у пациентов с нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к уменьшению сопротивления почечных сосудов, увеличению скорости клубочковой фильтрации и эффективного почечного плазмотока без изменения фильтрационной фракции и выраженности протеинурии. Так же, как и при применении других БМКК, на фоне приема амлодипина у пациентов с нормальной функцией левого желудочка (ЛЖ) наблюдалось изменение гемодинамических показателей функции сердца в покое и при физической нагрузке: небольшое увеличение сердечного индекса без значительного влияния на максимальную скорость нарастания давления в ЛЖ, на конечное диастолическое давление и объем. Гемодинамические исследования у интактных животных и здоровых добровольцев показали, что снижение АД под влиянием амлодипина в диапазоне терапевтических доз не сопровождается отрицательным инотропным действием даже при одновременном применении с бета-адреноблокаторами у человека. Амлодипин не изменяет функцию синоатриального узла и не влияет на атриовентрикулярную проводимость у интактных животных и здоровых добровольцев. При применении амлодипина в комбинации с бета-адреноблокаторами у пациентов с АГ или со стенокардией снижение АД не сопровождается нежелательными изменениями параметров ЭКГ. Доказана клиническая эффективность амлодипина у пациентов со стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденным поражением коронарных артерий. Валсартан Валсартан - активный и специфичный АРА II, для приема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа AT1, которые отвечают за известные эффекты ангиотензина II. Увеличение плазменной концентрации несвязанного ангиотензина II вследствие блокады AT1-рецепторов под влиянием валсартана может стимулировать незаблокированные АТ2-рецепторы, которые противодействуют эффектам стимуляции AT1-рецепторов. Валсартан не имеет сколько-нибудь выраженной агонистической активности в отношении AT1-рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипа AT1 примерно в 20000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ2. Валсартан не ингибирует АПФ, также известный как кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и вызывает разрушение брадикинина. Т.к. при применении АРА II не происходит ингибирования АПФ и накопление брадикинина или субстанции Р, развитие сухого кашля маловероятно. В сравнительных клинических исследованиях валсартана с ингибитором АПФ частота развития сухого кашля была достоверно ниже (р<0.05) у пациентов, получавших валсартан (у 2.6% пациентов, получавших валсартан, и у 7.9% - получавших ингибитор АПФ). В клиническом исследовании частота развития сухого кашля при применении валсартана или тиазидного диуретика у пациентов с сухим кашлем на фоне предшествующей терапии ингибитором АПФ составила 19.5% и 19.0% соответственно по сравнению с 68.5% пациентов, которые получали ингибитор АПФ. Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение для регуляции функций сердечно-сосудистой системы. Снижение АД на фоне терапии валсартаном у пациентов с АГ не сопровождается изменением ЧСС. У большинства пациентов антигипертензивный эффект после однократного приема валсартана внутрь развивается через 2 ч, максимальный эффект при этом достигается в пределах 4-6 ч. Длительность антигипертензивного эффекта составляет 24 ч. При повторном применении максимальное снижение АД вне зависимости от принятой дозы обычно достигается в пределах 2-4 недель и сохраняется на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Резкое прекращение приема валсартана не сопровождается резким повышением АД или другими нежелательными клиническими последствиями. Применение валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II—IV функционального класса по классификации NYHA) приводит к значительному снижению числа госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых заболеваний (что особенно выражено у пациентов, не получающих ингибиторы АПФ или бета-адреноблокаторы). У пациентов с клинически стабильной левожелудочковой недостаточностью или нарушением функции ЛЖ после перенесенного инфаркта миокарда терапия валсартаном приводит к уменьшению сердечно-сосудистой смертности. Гидрохлоротиазид Точкой приложения действия тиазидных диуретиков являются дистальные извитые почечные канальцы. При воздействии тиазидных диуретиков на высокочувствительные рецепторы дистальных канальцев коркового слоя почек происходит подавление реабсорбции ионов натрия (Na+) и хлора (Сl-). Подавление ко-транспортной системы Na+ и Сl-, по-видимому, происходит за счет конкуренции за участки связывания ионов Сl- в данной системе. В результате этого выведение ионов Na+ и Сl- увеличивается примерно в равной степени. В результате диуретического действия наблюдается уменьшение объема циркулирующей плазмы крови, вследствие чего повышается активность ренина, секреция альдостерона, выведение почками калия и, следовательно, снижение содержания калия в сыворотке крови. Данные доклинических исследований Амлодипин Не отмечено явлений тератогенности или эмбриофетальной токсичности при применении внутрь амлодипина малеата в дозе 10 мг/кг/сут при беременности у крыс и кроликов во время основных периодов органогенеза. Размер потомства, однако, значительно уменьшался (приблизительно на 50%), а частота внутриутробной гибели потомства увеличивалась (приблизительно в 5 раз). При применении в указанных дозах амлодипин также увеличивал продолжительность гестации и родов у крыс. Валсартан и амлодипин В изучении эмбриофетального развития у крыс с применением амлодипина и валсартана внутрь в суточных дозах 5 + 80 мг/кг, 10 + 160 мг/кг и 20 + 320 мг/кг при высоких дозах отмечены эффекты как со стороны матери, так и плода (задержка развития и отклонения в развитии были отмечены на фоне значимой материнской токсичности). Доза, не сопровождающаяся побочными влиянием на эмбриофетальное развитие, составляет 10 мг + 160 мг амлодипина и валсартана в сутки соответственно. Данные дозы в 4.3 и 2.7 раз превышают системную экспозицию у человека при применении в максимальной рекомендованной суточной дозе (10 мг + 320 мг для пациента с массой тела 60 кг). Валсартан При изучении эмбриофетального развития у мышей, кроликов и крыс наблюдалась фетотоксичность, которая ассоциировалась с материнской токсичностью у крыс при применении валсартана в суточной дозе 600 мг/кг/сут, что приблизительно в 18 раз превышает максимальную рекомендованную суточную дозу для человека из расчета мг/кг массы тела (расчет предполагает суточную дозу 320 мг внутрь для пациента с массой тела 60 кг), и кроликов при применении валсартана в суточной дозе 10 мг/кг, что приблизительно в 0.6 раз превышает максимальную рекомендованную суточную дозу для человека из расчета мг/кг массы тела (расчет предполагает суточную дозу 320 мг внутрь для пациента с массой тела 60 кг). Не отмечено явлений материнской токсичности или фетотоксичности при применении у мышей в суточных дозах до 600 мг/кг, что приблизительно в 9 раз превышает максимальную рекомендованную суточную дозу для человека из расчета мг/кг массы тела (расчет предполагает суточную дозу 320 мг внутрь для пациента с массой тела 60 кг). Гидрохлоротиазид Не отмечено тератогенности и влияния гидрохлоротиазида на фертильность и оплодотворение. В исследовании у 3 видов животных, которые получали гидрохлоротиазид внутрь в дозах, как минимум в 10 раз превышавших максимальную рекомендованную дозу для человека (~1 мг/кг), не обнаружено тератогенного потенциала. У крыс не отмечено дозозависимой фетотоксичности при применении внутрь в дозах 0, 100, 300 и 1000 мг/кг. Отставание набора массы тела у молочных крысят было обусловлено высокими дозами и диуретическим эффектом гидрохлоротиазида и соответствующим влиянием на продукцию молока.

Амлодипин Всасывание После приема внутрь в терапевтических дозах Сmax амлодипина в плазме крови достигается через 6-12 ч. Абсолютная биодоступность составляет в среднем 64-80 %. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина. Распределение Vd составляет приблизительно 21 л/кг. В исследованиях с амлодипином in vitro показано, что у пациентов с артериальной гипертензией приблизительно 97.5% циркулирующего амлодипина. связывается с белками плазмы крови. Амлодипин проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком. Метаболизм Амлодипин интенсивно (приблизительно 90%) метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Выведение Выведение из плазмы крови носит двухфазный характер с Т1/2 приблизительно от 30 до 50 ч. Css в плазме крови достигается после продолжительного применения в течение 7-8 дней. 10% выводится в неизмененном виде, 60% - в виде метаболитов. Валсартан Всасывание После приема внутрь Сmax валсартана в плазме крови достигается через 2-4 ч. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23%. При приеме с пищей отмечается снижение биодоступности (по значению AUC) на 40% и Сmax в плазме крови почти на 50%, хотя приблизительно через 8 ч после приема валсартана внутрь концентрация валсартана в плазме крови у людей, принимавших его с пищей, и в группе, получавшей валсартан натощак, сходна. Снижение AUC, однако, не сопровождается клинически значимым уменьшением терапевтического эффекта, в связи с чем валсартан можно принимать вне зависимости от времени приема пищи. Распределение Vd валсартана в равновесном состоянии после в/в введения составлял около 17 л, что указывает на отсутствие экстенсивного распределения в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками сыворотки крови (94-97%), преимущественно с альбуминами. Метаболизм Валсартан не подвергается выраженному метаболизму (около 20% принятой дозы определяется в виде метаболитов). Гидроксильный метаболит определяется в плазме крови в низких концентрациях (менее чем 10% от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен. Выведение Фармакокинетическая кривая валсартана носит нисходящий мультиэкспоненциальный характер (Т1/2α <1 ч и Т1/2β около 9 ч). Валсартан выводится в основном в неизмененном виде через кишечник (около 83% дозы) и почками (около 13% дозы). После в/в введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч и его почечный клиренс составляет 0.62 л/ч (около 30% общего клиренса). Т1/2 составляет 6ч. Гидрохлоротиазид Всасывание Абсорбция гидрохлоротиазида после приема внутрь быстрая (время достижения Сmax около 2 ч). В среднем повышение AUC носит линейный характер и пропорционально дозе в терапевтическом диапазоне. При одновременном приеме пищи сообщалось как о повышении, так и о снижении системной биодоступности гидрохлоротиазида по сравнению с приемом препарата натощак. Величина этого влияния небольшая и клинически малозначима. Абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида после приема внутрь составляет 70%. Распределение Кинетика распределения и элиминации в целом описывается как биэкспоненциальная убывающая функция с Т1/2 6-15 ч. При многократном применении кинетика гидрохлоротиазида не изменяется и при применении 1 раз/сут кумуляция минимальна. Кажущийся Vd - 4-8 л/кг. 40-70% циркулирующего в плазме крови гидрохлоротиазида связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбуминами. Гидрохлоротиазид также накапливается в эритроцитах в концентрациях примерно в 3 раза превышающих таковые в плазме крови. Метаболизм Гидрохлоротиазид выводится преимущественно в неизмененном виде. Выведение Т1/2 конечной фазы составляет 6-15 ч. При повторном применении препарата кинетика гидрохлоротиазида не меняется, при применении 1 раз/сут кумуляция минимальна. Более 95% всосавшейся дозы гидрохлоротиазида выводится в неизмененном виде почками. Амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид После приема внутрь комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид у здоровых добровольцев Сmax амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида достигаются через 6-8, 3 и 2 ч, соответственно. Скорость и степень абсорбции трех действующих веществ из препарата эквивалентны биодоступности амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида при приеме каждого из них в виде отдельных таблеток. Линейность (нелинейность) Фармакокинетические показатели амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида характеризуются линейностью. Фармакокинетика у особых групп пациентов Почечная недостаточность У пациентов с нарушением функции почек фармакокинетические параметры амлодипина существенно не меняются. Не выявлено корреляции между функцией почек (определяемой по величине СКФ) и системной экспозицией валсартана (AUC) у пациентов с различной степенью нарушения функции почек. Не требуется коррекции начальной дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени. При нарушении функции почек средняя Сmax в плазме крови и значения AUC гидрохлоротиазида увеличиваются, а скорость выведения снижается. У пациентов с нарушением функции почек от легкой до средней степени тяжести Т1/2 увеличивается практически вдвое. Почечный клиренс гидрохлоротиазида у пациентов с нарушением функции почек значительно снижен по сравнению с нормальными показателями (около 300 мл/мин). Препарат Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид противопоказан к применению у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин/1.73 м2), анурией. Печеночная недостаточность У пациентов с нарушением функции печени клиренс амлодипина снижен, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40-60%. В среднем у пациентов с нарушением функции печени легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) и средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степени биодоступности (по AUC) валсартана удваивается по сравнению со здоровыми добровольцами (соответствующего возраста, пола и массы тела). Поскольку нарушение функции печени не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида, коррекции его дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется. Препарат Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид противопоказан к применению у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью), билиарным циррозом и холестазом; препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени. Лица пожилого возраста Время достижения Сmax амлодипина в плазме крови у молодых и пожилых пациентов одинаково. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина незначительно снижен, что приводит к увеличению AUC и Т1/2. У пациентов пожилого возраста системная экспозиция валсартана была несколько более выраженной, чем у пациентов молодого возраста что, однако, не является клинически значимым. Имеются ограниченные данные о снижении системного клиренса гидрохлоротиазида у пациентов старше 65 лет (здоровых добровольцев или пациентов с АГ) по сравнению с молодыми пациентами. Дети Фармакокинетические особенности применения препарата Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид у детей до 18 лет не установлены.

Взрослым от 18 лет: артериальная гипертензия (АГ) II и III степени.

Повышенная чувствительность к амлодипину, валсартану, гидрохлоротиазиду, другим производным сульфонамида и дигидропиридина или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата; Наследственный ангионевротический отек либо отек у пациентов на фоне предшествующей терапии антагонистом рецепторов ангиотензина II (АРА II); Тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью), билиарный цирроз и холестаз; Тяжелые нарушения функции почек тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин/1.73 м2 площади поверхности тела), анурия, гемодиализ; Рефрактерные к адекватной терапии гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, а также гиперурикемия с клиническими проявлениями; Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД <90 мм рт.ст.), коллапс, кардиогенный шок; Обструкция выносящего тракта левого желудочка (включая тяжелый аортальный стеноз); Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда; Одновременное применение с алискиреном и с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин/1.73 м2 площади поверхности тела); Беременность, планирование беременности (см. раздел "Беременность и лактация"); Период грудного вскармливания (см. раздел "Беременность и лактация").

Односторонний или двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; Состояния, сопровождающиеся снижением объема циркулирующей крови (ОЦК) и нарушениями водно-электролитного баланса: нефропатия, сопровождающаяся потерей солей, преренальное (кардиогенное) нарушение функции почек; Гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипохлоремия, гиперкальциемия; Митральный или аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) III-IV функционального класса по классификации NYHA, острый коронарный синдром, состояние после недавно перенесенного инфаркта миокарда; Острый инфаркт миокарда (в острый период и в течение 1 месяца после него), острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия; Нарушение функции печени легкой и средней степени (класс А или В по классификации Чайлд-Пью), обструктивные заболевания желчевыводящих путей; Сахарный диабет; Системная красная волчанка; Гиперурикемия; Увеличение концентрации холестерина и триглицеридов; Аллергическая реакция на пенициллин и сульфаниламиды в анамнезе; Состояние после трансплантации почки; Пожилой возраст; Одновременное применение с калийсодержащими пищевыми добавками, калийсберегающими диуретиками и другими препаратами, заменителями соли, а также с другими препаратами, которые могут увеличивать содержание калия; Одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4; Первичный гиперальдостеронизм; одновременное применение лекарственных препаратов, которые могут вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт"; Подагра; Немеланомный рак кожи (НМРК) в анамнезе (см. раздел "Особые указания"); Одновременное применение лекарственных препаратов, способных вызывать гипокалиемию, и препаратов лития.

Резюме профиля безопасности Ниже представлен профиль безопасности по данным, полученным при одновременном применении амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида, а также на фоне монотерапии амлодипином, валсартаном и гидрохлоротиазидом. Амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид Безопасность комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид в максимальной дозе 10 мг + 320 мг + 25 мг была изучена в исследовании с участием 2271 пациентов, 582 из которых получали валсартан в комбинации с гидрохлоротиазидом и амлодипином. При применении комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид не было выявлено новых нежелательных реакций (НР) по сравнению с монотерапией отдельными компонентами. Не выявлено новых рисков, относительно ранее установленных при длительной терапии препаратом. Отмечена хорошая переносимость вне зависимости от пола, возраста и расовой принадлежности. При применении комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид изменения лабораторных показателей были минимальными, соответствовали механизму действия каждого компонента и не отличались от таковых на фоне монотерапии отдельными компонентами. Валсартан, входящий в состав двойной и тройной комбинированной терапии с гидрохлоротиазидом, уменьшает его гипокалиемический эффект. НР, зарегистрированные ранее при применении каждого компонента в монотерапии, могут возникать при применении комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид, даже в том случае, если они не были зарегистрированы в клинических исследованиях данного препарата. Нежелательные реакции представлены в таблице в соответствии с поражением органов и систем органов в последовательности медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Частота возникновения распределялась в соответствии со следующими категориями: очень часто (>1/10), часто (>1/100, но <1/10), нечасто (>1/1000, но <1/100), редко (>1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В клинических исследованиях при применении валсартана у пациентов с АГ были отмечены следующие нежелательные явления (независимо от их причинной связи с изучаемым препаратом): бессонница, снижение либидо, фарингит, ринит, синусит, инфекция верхних дыхательных путей, вирусные инфекции.

Общие лекарственные взаимодействия для валсартана и/или гидрохлоротиазида Препараты лития При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ, АРА II или тиазидными диуретиками отмечалось обратимое увеличение содержания лития в сыворотке крови и связанное с этим усиление токсических проявлений. Риск токсических проявлений, связанных с применением препаратов лития, может дополнительно увеличиваться при одновременном применении с препаратом Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид , поскольку почечный клиренс препаратов лития замедляется под воздействием тиазидных диуретиков. В связи с этим рекомендуется тщательно контролировать содержания лития в сыворотке крови в случае одновременного применения. Амлодипин Симвастатин Многократное одновременное применение симвастатина в дозе 80 мг/сут и амлодипина в дозе 10 мг/сут ведет к увеличению экспозиции симвастатина на 77%. Рекомендуется уменьшить дозу симвастатина до 20 мг/сут у пациентов, принимающих амлодипин. Ингибиторы изофермента CYP3A4 При одновременном применении амлодипина в дозе 5 мг/сут с дилтиаземом в дозе 180 мг/сут, у пожилых пациентов с АГ отмечалось увеличение системной экспозиции амлодипина в 1.6 раз. При применении амлодипина с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол и ритонавир) возможно более выраженное увеличение системной экспозиции амлодипина. Необходимо с осторожностью применять амлодипин с ингибиторами изофермента CYP3 A4. Грейпфрутовый сок В связи с ингибированием изофермента CYP3A4 при одновременном приеме с грейпфрутовым соком экспозиция амлодипина может увеличиваться. В клиническом исследовании у 20 здоровых добровольцев, однако, не было выявлено значительных изменений фармакокинетики при однократном приеме амлодипина в дозе 10 мг с 240 мл грейпфрутового сока. Индукторы изофермента CYP3A4 (противосудорожные средства (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), растительные препараты, содержащие Зверобой продырявленный) Нет данных о количественном влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на амлодипин. Следует контролировать адекватность клинического ответа у пациентов, получающих одновременную терапию амлодипином и индуктором изофермента CYP3A4. Поскольку применение амлодипина с индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, растительные препараты, содержащие Зверобой продырявленный), может приводить к выраженному уменьшению его концентрации в плазме крови, следует соблюдать осторожность при применении амлодипина с индукторами изофермента CYP3A4. Дантролен (при в/в введении) Фибрилляция желудочков и сердечно-сосудистый коллапс с летальным исходом наблюдались у животных на фоне гиперкалиемии, возникшей после приема верапамила и в/в введения дантролена. Ввиду риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, у пациентов, находящихся в группе риска по развитию злокачественной гипертермии. При монотерапии амлодипином не отмечено клинически значимого взаимодействия с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами длительного действия, нитроглицерином для подъязычного применения, дигоксином, варфарином, аторвастатином, силденафилом, гелем алюминия с магния гидроксидом и симетиконом, циметидином, НПВП, антибиотиками и гипогликемическими лекарственными средствами для приема внутрь. Этанол Одновременный однократный и многократный прием амлодипина в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику последнего. Валсартан Двойная блокада РААС при применении АРА II, ингибиторов АПФ или алискирена Одновременное применение АРА II, в т.ч. валсартана, с другими препаратами, влияющими на РААС, приводит к увеличению частоты возникновения случаев артериальной гипотензии, гиперкалиемии, нарушению функции почек по сравнению с монотерапией. Двойная блокада РААС посредством одновременного применения ингибитора АПФ, АРА II или алискирена не рекомендована в общей популяции. Однако, в том случае, если комбинированная терапия указанными препаратами, в т.ч. препаратом Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид , является абсолютно необходимой, такое применение должно осуществляться под тщательным наблюдением врача, с частым контролем показателей АД, функции почек, а также содержания электролитов плазмы крови. Не следует проводить одновременную терапию ингибиторами АПФ и АРА II у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение препаратов, содержащих АРА II, включая препарат Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид , с другими средствами, влияющими на РААС, в т.ч. с алискиреном, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин/1.73 м2) и не рекомендовано у других пациентов. Препараты и вещества, влияющие на содержание калия в сыворотке крови При одновременном применении с биологически активными добавками, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, эплереноном, калийсодержащими заменителями соли или с другими препаратами, которые могут вызывать увеличение содержание калия в крови (например, с гепарином и др.), следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержания калия в крови. НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II одновременно с НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, может привести к ослаблению гипотензивного действия препарата. Более того, у пожилых пациентов с сопутствующей гиповолемией (в т.ч. вследствие приема диуретиков) или с нарушенной функцией почек, одновременное применение АРА II и НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, может привести к ухудшению функции почек. У пациентов, принимающих НПВП, рекомендовано контролировать функцию почек при инициировании одновременной терапии валсартаном или при коррекции его дозы. Белки-переносчики По данным in vitro исследования с тканью печени человека валсартан является субстратом белка-переносчика ОАТР1В1 и MRP2. Одновременное применение валсартана с ингибиторами белка-переносчика ОАТР1В1 (рифампицин, циклоспорин) и с ингибитором белка-переносчика MRP2 (ритонавир) может приводить к увеличению системной экспозиции валсартана. Установлено, что при монотерапии валсартаном отсутствует клинически значимое взаимодействие со следующими лекарственными средствами: циметидином, варфарином, фуросемидом, дигоксином, атенололом, индометацином, гидрохлоротиазидом, амлодипином, глибенкламидом. Гидрохлоротиазид При применении препарата возможно развитие следующих лекарственных реакций, обусловленных гидрохлоротиазидом. Другие гипотензивные препараты Тиазидные диуретики усиливают антигипертензивный эффект других гипотензивных препаратов (в т.ч. гуанетидина, метилдопы, бета-адреноблокаторов, вазодилатирующих средств, БМКК, ингибиторов АПФ, АРА II, прямых ингибиторов ренина). Бета-адреноблокаторы При одновременном применении с тиазидными диуретиками возможно увеличение риска развития гипергликемии. Курареподобные миорелаксанты Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, потенцируют действие курареподобных миорелаксантов (например, тубокурарина хлорид). Лекарственные препараты, влияющие на содержание калия в сыворотке крови Риск развития гипокалиемии увеличивается при одновременном применении других диуретиков, ГКС, АКТГ, амфотерицина В, карбеноксолона, пенициллина, производных ацетилсалициловой кислоты (в дозе >3 г), слабительных препаратов, а также антиаритмических препаратов. При одновременном применении данных препаратов с тиазидными диуретиками необходим тщательный контроль содержания калия в сыворотке крови. Лекарственные препараты, влияющие на содержание натрия в крови Гипонатриемический эффект, вызываемый диуретиками, может усиливаться при одновременном применении с антидепрессантами, антипсихотическими, противосудорожными препаратами и т.д. Следует соблюдать осторожность при длительном одновременном применении препарата Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид с вышеуказанными препаратами. Гипогликемические средства При применении гидрохлоротиазида отмечается изменение толерантности к глюкозе, в связи с чем у пациентов с сахарным диабетом может потребоваться коррекция доз инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь. Поскольку при применении гидрохлоротиазида с метформином возможно развитие лактоацидоза (вследствие нарушения функции почек на фоне терапии гидрохлоротиазидом), следует соблюдать осторожность при применении препарата Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид у пациентов, получающих лечение метформином. Сердечные гликозиды Гипокалиемия и гипомагниемия (нежелательные эффекты тиазидных диуретиков) могут способствовать развитию нарушений ритма сердца у пациентов, получающих сердечные гликозиды. НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 Возможно уменьшение диуретического и антигипертензивного действия тиазидного компонента препарата при одновременном применении с НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, например, с производными салициловой кислоты, индометацином. Сопутствующая гиповолемия может привести к развитию острой почечной недостаточности. Амантадин При одновременном применении с тиазидными диуретиками (в т.ч. гидрохлоротиазид) возможно увеличения побочных эффектов амантадина. Противоопухолевые препараты Одновременное применение тиазидных диуретиков (в т.ч. гидрохлоротиазида) может уменьшать выведение цитотоксических средств почками и усиливать их миелосупрессивное действие. Антихолинергические средства Н- и М-холиноблокаторы Н- и М-холиноблокаторы (в т.ч. атропин, бипериден) могут увеличивать биодоступность гидрохлоротиазида, что, по-видимому, связано с замедлением перистальтики ЖКТ и скорости опорожнения желудка. Соответственно, стимуляторы моторики ЖКТ (цизаприд) могут уменьшать биодоступность гидрохлоротиазида. Анионообменные смолы Всасывание тиазидных диуретиков, в т.ч. гидрохлоротиазида, уменьшается в присутствии колестирамина и колестипола. Однако, следующая коррекция времени приема данных препаратов может уменьшить риск указанного взаимодействия: гидрохлоротиазид следует принимать как минимум за 4 ч до или через 4-6 ч после приема анионообменных смол. Витамин D Одновременный прием гидрохлоротиазида с витамином D или солями кальция может способствовать увеличению содержания кальция в сыворотке крови. Циклоспорин При одновременном применении гидрохлоротиазида и циклоспорина увеличивается риск развития гиперурикемии и появление симптомов, напоминающих подагру. Соли кальция При одновременном применении с тиазидными диуретиками возможно развитие гиперкальциемии за счет увеличения канальцевой реабсорбции кальция. Диазоксид Тиазидные диуретики могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида. Метилдопа В литературе сообщалось о случаях развития гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы. Этанол, барбитураты и наркотические средства Одновременное применение с гидрохлоротиазидом может способствовать развитию ортостатической гипотензии. Прессорные амины Гидрохлоротиазид может уменьшать ответ на введение прессорных аминов (норадреналин). Клиническая значимость данного эффекта сомнительна и не может препятствовать одновременному применению препаратов. Йодсодержащие контрастные вещества Обезвоживание организма на фоне приема тиазидных диуретиков увеличивает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении йодсодержащих контрастных веществ необходимо компенсировать потерю жидкости. Препараты, способные вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт" Следует с осторожностью применять тиазидные диуретики совместно с препаратами, способными вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт", в частности, с антиаритмическими препаратами Iа и III классов, и некоторыми антипсихотическими препаратами, в связи с риском развития гипокалиемии. Лекарственные препараты, применяющиеся для лечения подагры (пробенецид, сулъфинпиразон, аллопуринол) Может потребоваться коррекция дозы урикозурических лекарственных средств, т.к. гидрохлоротиазид увеличивает концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Может потребоваться увеличение дозы пробенецида или сульфинпиразона. При одновременном применении с тиазидными диуретиками (в т.ч. гидрохлоротиазид) возможно увеличения риска развития реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Принимают внутрь, независимо от приема пищи, запивая небольшим количеством воды. Рекомендуемая суточная доза - 1 таблетка, содержащая амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид в фиксированной комбинации в дозе 5 мг + 160 мг + 12.5 мг, 10 мг + 160 мг + 12.5 мг, 1 раз/сут. Пациент, получающий монотерапию амлодипином, валсартаном и гидрохлоротиазидом в отдельных таблетках, может быть переведен на терапию препаратом Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид , содержащим те же дозы действующих компонентов; при недостаточном контроле АД на фоне двойной комбинированной терапии (валсартан + гидрохлоротиазид, амлодипин + валсартан и амлодипин + гидрохлоротиазид) пациент может быть переведен на тройное комбинированное лечение препаратом Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид в соответствующих дозах. При развитии дозозависимых побочных эффектов при применении двойной комбинированной терапии любыми компонентами препарата для достижения сопоставимого снижения АД возможно применение препарата Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид , содержащего более низкую дозу действующего вещества, вызвавшего данный побочный эффект. Увеличивать дозу можно через 2 недели после начала терапии. Максимальный антигипертензивный эффект препарата Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид отмечается через 2 недели после увеличения дозы. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Коррекции начальной дозы препарата не требуется. У пациентов данной категории следует рассмотреть возможность применения начальной дозы препарата, содержащей наименьшую дозу амлодипина, т.е. 1 таблетка, содержащая амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид в дозе 5 мг + 160 мг + 12.5 мг. Пациенты с нарушением функции почек Для пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (СКФ от ≥30 до ≤90 мл/мин/1.73 м2) коррекция начальной дозы не требуется. Препарат не следует применять у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин/1.73 м2) вследствие наличия в составе препарата гидрохлоротиазида. Применение тиазидных диуретиков в монотерапии у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин/1.73 м2) неэффективно, однако одновременное применение с "петлевыми" диуретиками у пациентов данной категории возможно. Пациенты с нарушением функции печени Вследствие наличия в составе амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида препарат Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид противопоказан у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) и его следует с осторожностью принимать у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) и обструктивным заболеванием желчевыводящих путей. У пациентов данной категории следует рассмотреть возможность применения начальной дозы, содержащей наименьшую дозу амлодипина, т.е. 1 таблетка, содержащая амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид в дозе 5 мг + 160 мг + 12.5 мг. Дети Поскольку безопасность и эффективность препарата у детей и подростков в возрасте младше 18 лет не установлены, препарат не рекомендуется применять у пациентов данной категории.

Симптомы При передозировке валсартаном можно ожидать развитие выраженного снижения АД и головокружения. Передозировка гидрохлоротиазидом связана с истощением электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия) и гиповолемией, вызванной чрезмерным диурезом. Наиболее распространенными признаками и симптомами передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может привести к мышечным спазмам и/или усилить аритмию, связанную с одновременным использованием сердечных гликозидов или определенных антиаритмических лекарственных средств. Лечение При развитии клинически выраженной артериальной гипотензии при передозировке амлодипином необходимы активные меры по поддержанию сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем, положение с приподнятым ножным концом и тщательный контроль ОЦК и диуреза. При отсутствии противопоказаний с целью восстановления сосудистого тонуса и АД возможно применение (с осторожностью) вазоконстриктора. В случае, если препарат был принят недавно, следует рассмотреть возможность индуцирования рвоты или промывая желудка. Применение активированного угля у здоровых добровольцев непосредственно после или в течение 2 ч после приема амлодипина значительно уменьшало его абсорбцию. В/в введение глюконата кальция может быть эффективным для купирования эффектов блокады кальциевых каналов. Степень выведения гидрохлоротиазида при гемодиализе не установлена. Валсартан и амлодипин с помощью гемодиализа не удаляются, тогда как для выведения гидрохлоротиазида гемодиализ может быть эффективным.

Дефицит в организме натрия и/или уменьшение объема циркулирующей крови (ОЦК) В контролируемых исследованиях при применении препарата в максимальной суточной дозе (10 мг + 320 мг + 25 мг) у пациентов с АГ II и III степени тяжести в 1.7% случаев наблюдалось выраженное снижение АД, включая ортостатическую гипотензию (по сравнению с 1.8%, 0.4% и 0.2% на фоне комбинированной терапии валсартан + гидрохлоротиазид в дозе 320 мг + 25 мг, амлодипин + валсартан в дозе 10 мг + 320 мг и амлодипин + гидрохлоротиазид в дозе 10 мг + 25 мг, соответственно). У пациентов с выраженным дефицитом ОЦК и/или гипонатриемией, например, получающих высокие дозы диуретиков, в редких случаях возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии в начале терапии препаратом. Перед началом лечения препаратом Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид следует провести коррекцию содержания натрия в организме и/или ОЦК или начинать терапию под тщательным медицинским наблюдением. В случае развития артериальной гипотензии пациента следует уложить с приподнятым ножным концом и при необходимости провести в/в инфузию 0.9% раствора натрия хлорида. После стабилизации АД лечение препаратом Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид может быть продолжено. Нарушение функции почек Препарат не следует применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ <30 мл/мин/1.73 м2) вследствие наличия в составе препарата гидрохлоротиазида. У пациентов с хроническим заболеванием почек тиазидные диуретики могут вызывать азотемию. Для пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени (СКФ ≥30 - ≤90 мл/мин/1.73 м2) коррекция начальной дозы не требуется. Одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренным или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин/1.73 м2), с анурией или находящихся на диализе, противопоказано. Стеноз почечной артерии У пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки прием комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид может сопровождаться повышением концентраций мочевины и креатинина в сыворотке крови, поэтому у таких пациентов препарат Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью. Нет данных по применению препарата у пациентов с трансплантированной почкой. Нарушение функции печени Валсартан выделяется в неизмененном виде через кишечник с желчью, тогда как амлодипин подвергается интенсивному метаболизму в печени. В связи с наличием в составе препарата валсартана, амлодипина и гидрохлоротиазида, препарат следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней тяжестью (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) или обструктивными заболеваниями желчевыводящих путей. Применение препарата у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) противопоказано. Ангионевротический отек Возникновение реакций гиперчувствительности на фоне применения гидрохлоротиазида наиболее вероятно у пациентов с аллергическими реакциями и бронхиальной астмой в анамнезе. При применении валсартана отмечено развитие ангионевротического отека, в т.ч. отека гортани и голосовых связок, приводящее к обструкции дыхательных путей и/или отеку лица, губ, глотки и/или языка; у некоторых из таких пациентов отмечено развитие ангионевротического отека в анамнезе при применении других лекарственных препаратов, в т.ч. ингибиторов АПФ. При развитии ангионевротического отека препарат следует немедленно отменить без повторного возобновления терапии. Недостаточность кровообращения III-IV функционального класса по классификации NYHA, в т.ч. после перенесенного инфаркта миокарда В целом у пациентов с ХСН III-IV функционального класса по классификации NYHA следует с осторожностью применять препараты БМКК, т.к. данные препараты могут увеличивать риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Применение ингибиторов АПФ или АРА II в случаях, когда состояние функции почек зависит от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) (например, у пациентов с сердечной недостаточностью), ассоциировалось с развитием олигурии и/или прогрессирующей азотемии, в редких случаях приводило к острой почечной недостаточности и/или летальному исходу. При оценке состояния пациента с острой сердечно-сосудистой недостаточностью или инфарктом миокарда во всех случаях необходимо определять состояние функции почек. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с сердечной недостаточностью и ИБС, поскольку доступные данные в этой популяции ограничены. Острый инфаркт миокарда В начале терапии амлодипином (или при увеличении его дозы) возможно усугубление стенокардии и развитие острого инфаркта миокарда, в особенности у пациентов с тяжелой ИБС. Стеноз аортального и митрального клапанов Как и в случае со всеми другими вазодилатирующими препаратами следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с митральным или тяжелым аортальным стенозом. Первичный гиперальдостеронизм Не рекомендуется назначение терапии препаратом Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом ввиду нарушения функционального состояния РААС. Изменение содержания электролитов в сыворотке крови Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид. Периодические определения содержания электролитов в сыворотке крови для выявления возможного электролитного дисбаланса должны проводиться через соответствующие интервалы. Периодическое определение сывороточных электролитов и, в частности, калия, следует проводить через соответствующие интервалы времени для выявления возможного электролитного дисбаланса, особенно у пациентов с другими факторами риска, такими как нарушение функции почек, терапия другими лекарственными препаратами или предшествующий электролитный дисбаланс в анамнезе. Валсартан. При одновременном применении препарата с биологически активными добавками, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями соли или с другими препаратами, которые могут вызывать гиперкалиемию (например, с гепарином), следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в крови. Гидрохлоротиазид. До начала терапии тиазидными диуретиками следует скорректировать существующую гипокалиемию и гипомагниемию. Терапия тиазидными диуретиками может приводить к развитию гипокалиемии или усугублять уже существующую гипокалиемию. Тиазидные диуретики следует применять с осторожностью при состояниях, сопровождающихся потерей калия (например, нефропатии, кардиогенное нарушение функции почек). В случае симптоматической гипокалиемии (например, мышечная слабость, парестезии, изменения на ЭКГ) применение препарата следует прекратить. Следует периодически определять содержание калия и магния в сыворотке крови. С целью своевременного выявления возможных нарушений водно-электролитного баланса во время терапии тиазидными диуретиками у всех пациентов необходимо контролировать содержание электролитов (особенно калия). Терапия тиазидными диуретиками может приводить к развитию гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза или усугублять имеющуюся гипонатриемию. Отмечались отдельные случаи развития неврологической симптоматики у пациентов с гипонатриемией (тошнота, прогрессирующая дезориентация, апатия). Терапию препаратом Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид следует начинать только после коррекции ранее диагностированной гипонатриемии. В случае развития гипонатриемии на фоне применения препарата Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид , терапию следует прекратить до нормализации уровня натрия в сыворотке крови. При применении препарата Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид необходимо проводить регулярный контроль содержания электролитов плазмы крови. Системная красная волчанка При применении тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, сообщалось об усугублении течения или активации течения системной красной волчанки. Другие метаболические нарушения Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут вызывать изменение толерантности к глюкозе, а также повышение концентрации холестерина и ТГ в сыворотке крови. У пациентов с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина или пероральных гипогликемических препаратов. Как и другие диуретики, гидрохлоротиазид может вызывать или усугублять повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови в связи с уменьшением ее клиренса и приводить к развитию гиперурекемии, а также возникновению симптомов подагры у предрасположенных пациентов. Тиазидные диуретики вызывают уменьшение экскреции кальция, и, соответственно, умеренное повышение содержания кальция в крови при отсутствии диагностированных нарушений метаболизма кальция. Гидрохлоротиазид следует с осторожностью применять у пациентов с гиперкальциемией. Выраженная гиперкальциемия (>12 мг/дл), не купирующаяся отменой гидрохлоротиазида, может быть признаком скрытого механизма развития гиперкальциемии, не связанного с применением гидрохлоротиазида. Патологические изменения паращитовидных желез были отмечены у некоторых пациентов с гиперкальциемией и гипофосфатемией, получавших длительную терапию тиазидными диуретиками. В случае выявления гиперкальциемии требуется провести дополнительные обследования с целью уточнения диагноза. Фоточувствительность Сообщалось о случаях возникновения реакций фоточувствительности при приеме тиазидных диуретиков. В случае появления фоточувствительности на фоне приема препарата Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид следует прекратить лечение. Если продолжение приема диуретика необходимо, то следует защищать кожные покровы от воздействия солнечных лучей или искусственных ультрафиолетовых лучей. Хориоидальный выпот/острая миопия/острая закрытоугольная глаукома Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию хориоидального выпота с нарушением полей зрения, острой транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазу и обычно возникают в течение нескольких часов или недель после начала приема препарата. При отсутствии лечения острый приступ закрытоугольной глаукомы может привести к стойкой потере зрения. В первую очередь необходимо как можно быстрее отменить прием препарата. Если ВГД остается неконтролируемым, может потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Фактором риска развития острого приступа закрытоугольной глаукомы являются аллергические реакции на тиазидоподобные диуретики и пенициллины в анамнезе. Применение у пациентов старше 65 лет Терапию у пациентов старше 65 лет следует проводить с осторожностью, включая более частый мониторинг АД, поскольку доступные данные в этой популяции ограничены. Немеланомный рак кожи В двух эпидемиологических исследованиях с использованием данных Датского национального онкологического регистра отмечено увеличение риска развития немеланомного рака кожи (базальноклеточной карциномы и плоскоклеточного рака кожи) с увеличением кумулятивной дозы воздействия гидрохлоротиазида. Риск развития немеланомного рака кожи увеличивается при долгосрочном применении гидрохлоротиазида, потенциальным механизмом развития которого может являться фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида. Пациента, принимающего гидрохлоротиазид следует информировать о риске развития немеланомного рака кожи и рекомендовать регулярно осматривать кожные покровы на предмет появления новых образований, а также своевременно сообщать о появлении подозрительных кожных образований. С целью уменьшения риска развития рака кожи пациенту следует рекомендовать превентивные меры, например, ограничение воздействия солнечного света и адекватную защиту от солнца. Подозрительные кожные образования следует незамедлительно обследовать, возможно, включая гистологическое исследование биоптата. Следует пересмотреть возможность применения гидрохлоротиазида у пациентов с немеланомным раком кожи в анамнезе (см. раздел "Побочное действие"). На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований отмечена связь между совокупной дозой гидрохлоротиазида и немеланомным раком кожи. В одно из исследований были включены 71533 случаев базальноклеточной карциномы и 8629 случаев плоскоклеточного рака кожи, сопоставленных соответственно с 1430833 и 172462 контрольными субъектами в популяции. Высокая совокупная доза гидрохлоротиазида (≥50000 мг) ассоциировалась со скорректированным отношением рисков (ОР) для базальноклеточной карциномы 1.29 (95% доверительный интервал (ДИ): 1.23-1.35) и 3.98 (95% ДИ: 3.68-4.31) - для плоскоклеточного рака кожи. Отмечено четкое отношение доза-эффект как для базальноклеточной карциномы кожи, так и для плоскоклеточного рака кожи. В другом исследовании с использованием выборки методом "случай-контроль" показана возможная ассоциация рака губы (плоскоклеточный рак кожи) и воздействия гидрохлоротиазида: 633 случаев рака губы, сопоставленных с 63067 контрольными субъектами в популяции. Отмечено четкое отношение доза-эффект с скорректированным ОР 2.1 (95% ДИ: 1.7-2.6), который возрастает до 3.9 (95% ДИ: 3.0-4.9) для высоких доз (~25000 мг), и 7.7 (95% ДИ: 5.7-10.5) для наивысшей совокупной дозы (~100000 мг). К примеру, совокупная доза 100000 мг соответствует >10 годам ежедневного применения в установленной суточной дозе 25 мг (см. раздел "Побочное действие"). Двойная блокада РААС при применении АРА II, ингибиторов АПФ или алискирена Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1.73 м2 площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов. Не следует проводить одновременную терапию ингибиторами АПФ и АРА II у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов. Прочее Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с ранее установленными случаями повышенной чувствительности к другим антагонистам рецептора ангиотензина II.

Препарат следует хранить во вторичной упаковке (пачке картонной), при температуре не выше 25°С.

Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S.