Понаксен 45, 45 мг, таб. №30

Противоопухолевое средство. Понатиниб является ингибитором кластерного региона точечного разрыва онкогена Абельсона (BCR-ABL) тирозинкиназы, обладающим высокой аффинностью к нативной BCR-ABL и мутантным формам киназы ABL. Понатиниб ингибирует активность тирозинкиназы ABL и мутантной формы T3I5I ABL со значениями концентрации полумаксимального ингибирования (IC50) равными 0.4 и 2.0 нмоль/л соответственно. Понатиниб in vitro ингибирует активность других клинически значимых киназ при значениях IC50<20 нмоль/л, включая киназы семейств FGFR,PDGFR и VEGFR, и киназы RET, FLT3, KIT. В доклинических исследованиях мутагенности концентрация понатиниба 40 нмоль/л была достаточной для ингибирования различных клеток, экспрессировавших все тестировавшиеся мутации BCR-ABL (в т.ч. T3I5I), на более чем 50% и подавления появления мутантных клонов. Понатиниб индуцировал уменьшение размеров опухоли и увеличивал выживаемость мышей, имевших опухоли, экспрессировавшие нативную форму BCR-ABL или мутантную форму T3I5I. В клеточных тестах применение понатиниба обеспечивало возможность преодоления резистентности к иматинибу, дазатинибу и нилотинибу, обусловленной мутациями киназного домена BCR-ABL. В клеточном тесте ускоренного мутагенеза не регистрировали мутаций BCR-ABL, которые характеризовались бы резистентностью к понатинибу в концентрации 40 нмоль/л.

После приема внутрь понатиниб достигал Cmax в крови примерно через 4 ч. В диапазоне клинически значимых доз (15 мг - 60 мг) понатиниб характеризовался пропорциональным дозе повышением значений Cmax и AUC. Средние геометрические (CV%) значения Cmax и AUC0-t), достигавшиеся при приеме понатиниба в дозе 45 мг/сут, в равновесном состоянии составляли 77 нг/мл (50%) и 1296 нг×ч/мл (48%) соответственно. Понатиниб в значительной степени (> 99%) связывается с белками плазмы крови in vitro. Соотношение концентраций понатиниба в цельной крови/плазме крови составляет 0.96. При приеме в суточной дозе 45 мг среднее геометрическое (CV%) Vd в равновесном состоянии составляет 1101 л (94%), что свидетельствует о том, что понатиниб интенсивно распределяется во внесосудистом пространстве. Понатиниб метаболизируется эстеразами и/или амидазами до неактивной карбоновой кислоты; он также метаболизируется CYP3A4 с образованием N-деметилированного метаболита, активность которого в 4 раза меньше активности понатиниба. Карбоновая кислота и N-деметилированный метаболит составляют, соответственно, 58% и 2% циркулирующего количества понатиниба. После однократного и многократного приема понатиниба в дозе 45 мг терминальный T1/2 понатиниба составлял 22 ч, а равновесное состояние обычно достигалось в течение недели непрерывной терапии. Понатиниб преимущественно выводится через кишечник. После однократного приема внутрь [14С]- меченого понатиниба приблизительно 87% введенной радиоактивной дозы регистрировалось в кале и приблизительно 5% - в моче. Доля неизмененного понатиниба в кале и моче составляла, соответственно, 24% и <1 %; остальная часть дозы приходилась на его метаболиты.

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) в хронической фазе, фазе акселерации или при бластном кризе у пациентов, резистентных к дазатинибу или нилотинибу; не переносящих дазатиниб или нилотиниб, и у пациентов, для которых последующая терапия иматинибом не представляется клинически оправданной; либо имеющих мутацию T3I5I BCR-ABL. Острый лимфобластный лейкоз и наличие филадельфийской хромосомы (Ph+ ОЛЛ) у пациентов, резистентных к дазатинибу; не переносящих дазатиниб, и у пациентов, для которых последующая терапия иматинибом не представляется клинически оправданной; либо имеющих мутацию T3I5I BCR-ABL.

Повышенная чувствительность к понатинибу; детский возраст до 18 лет.

Печеночная недостаточность; тяжелая почечная недостаточность (КК< 30 мл/мин или терминальная стадия почечной недостаточности); положительный результат анализа на наличие вирусного гепатита B (в т.ч. с активной фазой заболевания), панкреатит и злоупотребление алкоголя в анамнезе; инфаркт миокарда, инсульт в анамнезе или процедура; реваскуляризации в анамнезе, тяжелая или очень тяжелая гипертриглицеридемия; состояния, связанные с повышенным риском геморрагических осложнений; одновременное применение с умеренными и мощными ингибиторами CYP3A и умеренные и мощные индукторы CYP3A; одновременное применение с препаратами, снижающими свертываемость крови.

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей; часто - пневмония, сепсис, фолликулит, флегмона. Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, тромбоцитопения, нейтропения; часто - панцитопения, фебрильная нейтропения, лейкопения, лимфопения. Со стороны эндокринной системы: часто – гипотиреоз. Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита; часто - дегидратация, задержка жидкости, гипокальциемия, гипергликемия, гиперурикемия, гипофосфатемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия, снижение массы тела, гипонатриемия; нечасто - синдром лизиса опухоли. Психические нарушения: очень часто – бессонница. Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение; часто - нарушение мозгового кровообращения, ишемический инсульт, периферическая невропатия, заторможенность, мигрень, гиперестезия, гипестезия, парестезия, транзиторная ишемическая атака; нечасто - стеноз мозговой артерии, кровоизлияние в мозг, внутричерепное кровотечение, синдром обратимой задней энцефалопатии. Со стороны органа зрения: часто - снижение четкости зрения, сухость глаз, отек периорбитальной области, отек век, конъюнктивит, нарушение зрения; нечасто - тромбоз вены сетчатки, окклюзия вены сетчатки, окклюзия артерии сетчатки. Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – артериальная гипертензия; часто - сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, ИБС, выпот в полости перикарда, фибрилляция предсердий, снижение фракции выброса, острый коронарный синдром, трепетание предсердий, окклюзия периферической артерии, периферическая ишемия, стеноз периферической артерии, перемежающаяся хромота, тромбоз глубоких вен, приливы, гиперемия; нечасто – ощущение дискомфорта в области сердца, ишемическая кардиомиопатия, коронароспазм, нарушение функции левого желудочка, снижение периферической циркуляции, инфаркт селезенки, венозная тромбоэмболия, венозный тромбоз, гипертонический криз, стеноз почечной артерии; частота неизвестна - аневризма и расслоение артерии. Со стороны дыхательной системы: очень часто – диспноэ, кашель; часто - тромбоэмболия легочной артерии, плевральный выпот, носовое кровотечение, дисфония, легочная гипертензия. Со стороны пищеварительной системы: очень часто - боли в животе, диарея, рвота, запор, тошнота, повышение активности липазы; часто - панкреатит, повышение активности амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, стоматит, диспепсия, вздутие живота, дискомфорт в животе, сухость во рту, желудочное кровотечение. Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности АЛТ, АСТ; часто - повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности ЩФ в крови, повышение активности ГГТ; нечасто - гепатотоксичность, печеночная недостаточность, желтуха. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - кожные высыпания, сухость кожи, зуд; часто - зудящие кожные высыпания, эксфолиативные кожные высыпания, эритема, алопеция, эксфолиации кожи, ночная потливость, гипергидроз, петехии, экхимоз, болезненность кожи, дерматит эксфолиативный, гиперкератоз, гиперпигментация кожи. Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в костях, артралгия, миалгия, боли в конечности, боль в спине, мышечные спазмы; часто - скелетно-мышечная боль, боли в шее, скелетно-мышечные боли в грудной клетке. Со стороны репродуктивной системы: часто – эректильная дисфункция. Общие реакции: очень часто - утомляемость, астения, периферические отеки, повышение температуры тела, боль; часто - озноб, гриппоподобный синдром, некардиогенные боли в грудной клетке, объемное образование, отек лица.

Понатиниб метаболизируется при участии изофермента CYP3A4. Одновременный однократный прием внутрь понатиниба в дозе 15 мг и кетоконазола (400 мг/сут), мощного ингибитора CYP3A, сопровождался умеренным повышением значений системной экспозиции понатиниба (AUC0-∞ и Cmax) на 78% и 47%, соответственно, по сравнению со значениями этих показателей, отмечавшимися при монотерапии понатинибом. Следует соблюдать осторожность, а также рассмотреть вопрос о снижении начальной дозы понатиниб при его одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A, в частности, кларитромицином, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, тролеандомицином, вориконазолом и грейпфрутовым соком. Одновременный однократный прием понатиниба в дозе 45 мг и рифампицина (600 мг/сут), мощного индуктора CYP3A, у 19 здоровых добровольцев сопровождался снижением значений AUC0-∞ и Cmax понатиниба на 62% и 42%, соответственно, по сравнению со значениями этих показателей, отмечавшимися при монотерапии понатинибом. Одновременного применения мощных индукторов CYP3A, в частности, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, рифабутина, рифампицина и препаратов зверобоя продырявленного с понатинибом следует избегать; следует рассмотреть вопрос о назначении альтернативного индуктору CYP3A4 препарата, за исключением случаев, когда потенциальная польза такой терапии превосходит возможный риск не достижения целевых значений экспозиции понатиниба. В экспериментах in vitro понатиниб проявлял свойства ингибитора P-гликопротеина и BCRP. Поэтому понатиниб потенциально способен повышать плазменные концентрации одновременно применяемых с ним субстратов P-гликопротеина (в частности, дигоксина, дабигатрана, колхицина, правастатина) или BCRP (в частности, метотрексата, розувастатина, сульфасалазина), что может приводить к усилению терапевтического эффекта последних и связанных с ними нежелательных реакций. Рекомендуется проведение тщательного клинического наблюдения пациента при применении понатиниба в комбинации с этими лекарственными средствами.

Терапию должен начинать врач, имеющий опыт в диагностике и лечении лейкозов. Гематологическая поддержка, в частности трансфузии тромбоцитарной массы и колониестимулирующие факторы, могут быть использованы в процессе терапии при наличии соответствующих клинических показаний. Перед началом терапии понатинибом необходимо оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента, в т.ч. собрать анамнез и провести диагностическое обследование, а также провести активную коррекцию факторов риска сердечно-сосудистой патологии. Необходим контроль состояния сердечно-сосудистой системы, а также проведение патогенетической и поддерживающей терапии состояний, повышающих риск тяжелой сердечно-сосудистой патологии, в процессе лечения понатинибом. Рекомендуемая начальная доза понатиниба составляет 45 мг 1 раз/сут. Лечение необходимо продолжать до возникновения признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Ответ пациентов на терапию должен оцениваться в соответствии со стандартными клиническими рекомендациями. Следует рассмотреть вопрос об отмене понатиниба в случае отсутствия полного гематологического ответа в течение 3 мес (90 дней) терапии. Частота возникновения артериальных окклюзий предположительно носит дозозависимый характер. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы понатиниба до 15 мг у пациентов с ХФ-ХМЛ, достигших большого цитогенетического ответа, с учетом следующих индивидуальных факторов; риска сердечно-сосудистой патологии, наличия побочных реакций на терапию понатинибом, времени до развития цитогенетического ответа и концентрации транскрипта BCR-ABL. В случае снижения дозы понатиниба необходим тщательный мониторинг ответа на лечение. В зависимости от наличия гематологической и других видов токсичности следует рассмотреть вопрос о модификации дозы или временном прекращении терапии. При развитии тяжелых нежелательных реакций терапию следует прекратить. При разрешении или уменьшение степени тяжести нежелательных реакций терапия понатинибом может быть возобновлена с последующим повышением его дозы до рекомендованной суточной, использовавшейся до развития нежелательной реакции, если это представляется клинически оправданным.

У большинства пациентов, у которых отмечали снижение количества тромбоцитов, анемию или нейтропению 3 или 4 степени, их развитие регистрировали в течение первых 3 месяцев терапии. Частота этих нежелательных явлений была выше в фазе акселерации ХМЛ (ФА-ХМЛ) и при бластном кризе ХМЛ (БК-ХМЛ/Ph+ОЛЛ), чем в хронической фазе ХМЛ (ХФ-ХМЛ). Развернутый анализ крови необходимо выполнять каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев, затем - ежемесячно или при наличии соответствующих клинических показаний. Окклюзия артериальных сосудов, в том числе, летальный инфаркт миокарда, инсульт, окклюзии артерий сетчатки, ассоциированные в некоторых случаях с необратимым нарушением зрения или его утратой, стеноз крупных артерий головного мозга, тяжелое поражение периферических сосудов, стеноз почечной артерии (ассоциированный с усугублением, лабильной или резистентной к терапии артериальной гипертензией) и необходимость экстренных процедур реваскуляризации были зарегистрированы у пациентов, получавших понатиниб. Побочные реакции, связанные с окклюзией артерий отмечали у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистой патологии, так и не без них, в т.ч. у пациентов 50 лет и младше. Чаще окклюзии артерий наблюдались у пациентов более пожилого возраста, а также имевших в анамнезе ишемию, артериальную гипертензию, сахарный диабет или гиперлипидемию. Риск окклюзии артериальных сосудов предположительно имеет дозозависимый характер. Перед началом терапии понатинибом необходимо оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента, в т.ч. собрать анамнез и провести объективное обследование, а также провести активную коррекцию факторов риска сердечно-сосудистой патологии. В процессе лечения понатинибом необходим контроль состояния сердечно-сосудистой системы, а также проведение патогенетической и поддерживающей терапии состояний, относящихся к факторам риска тяжелой сердечно-сосудистой патологии. В случае развития тромбоэмболий необходима немедленная отмена понатиниба. Перед принятием решения о возобновлении приема понатиниба необходимо оценить соотношение пользы и риска этой терапии. У пациентов, получавших понатиниб, отмечали окклюзии вены сетчатки, ассоциированные, в некоторых случаях, с необратимым нарушением зрения или его утратой. В случае снижения остроты или четкости зрения необходимо проведение офтальмологического обследования (в т.ч. фундоскопии). Артериальная гипертензия может повышать риск развития артериальных тромбозов, в т.ч. стеноза почечной артерии. В процессе терапии понатинибом следует контролировать АД с последующей его коррекцией при необходимости. При невозможности медикаментозной коррекции артериальной гипертензии необходима временная отмена понатиниба. В случае значительного ухудшения, развития лабильной или резистентной к терапии артериальной гипертензии следует временно прекратить терапию и рассмотреть вопрос о проведении обследования по поводу стеноза почечной артерии. Пациентам может потребоваться выполнение экстренных клинических вмешательств в связи с артериальной гипертензии в случае, если она сопровождается спутанностью сознания, головной болью, болью в грудной клетке или затруднением дыхания. Перед началом лечения понатинибом следует тщательно оценить риск развития аневризмы у пациентов с такими факторами риска как артериальная гипертензия или наличие аневризмы в анамнезе. Следует контролировать состояние пациентов для своевременного выявления симптомов сердечной недостаточности с последующей соответствующей их коррекцией, включая временное прекращение приема понатиниба. Необходимо рассмотреть вопрос об отмене понатиниба у пациентов при развитии тяжелой сердечной недостаточности. Частота развития панкреатита наиболее высока в течение первых 2 месяцев терапии. Необходим контроль активности липазы в сыворотке крови с периодичностью каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев, затем - периодически. Может потребоваться временное прекращение терапии или снижение дозы понатиниба. Если повышение активности липазы сопровождается абдоминальными симптомами, необходимо отменить понатиниб и провести обследование для выявления признаков панкреатита. Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе панкреатит или злоупотребляющих алкоголем. Необходима коррекция тяжелой или очень тяжелой гипертриглицеридемии с целью снижения риска панкреатита. У большинства пациентов первый эпизод гепатотоксичности отмечали в течение первого года терапии. Регистрировали и случаи печеночной недостаточности (в т.ч. с летальным исходом). Необходима оценка значений функциональных проб печени до начала терапии и последующий контроль данных параметров в зависимости от клинических показаний. Частота тяжелых кровотечений была выше у пациентов с ФА-ХМЛ, БК-ХМЛ и Ph+ ОЛЛ. Желудочно-кишечные кровотечения и субдуральные гематомы представляли наиболее частые геморрагические эпизоды 3/4 степени тяжести. Большинство, однако не все, геморрагических эпизодов были зарегистрированы у пациентов с тромбоцитопенией 3/4 степени тяжести. Необходимо прекратить применение понатиниба при развитии серьезных и тяжелых кровотечений и провести соответствующее обследование. Необходимо обследование пациентов на наличие инфекции, вызванной вирусом гепатита B, до начала терапии понатинибом. Перед началом терапии у пациентов с положительным результатом анализа на наличие вирусного гепатита B (в т.ч. страдающих активной фазой заболевания), а также при получении данного результата в процессе терапии, необходима консультация гепатолога-специалиста по лечению вирусного гепатита В. Носители вируса гепатита B, которым требуется терапия понатинибом, должны находиться под наблюдением для своевременного выявления признаков и симптомов активной инфекции, вызванной вирусом гепатита B, в процессе лечения, а также в течение нескольких месяцев после его завершения. Если подтвержден диагноз синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ), следует прервать лечение понатинибом. Восстановить терапию можно только после разрешения симптомов или в случае, если необходимость продолжения терапии перевешивает риск развития СОЗЭ.

Everest Pharmaceuticals, Ltd